Leber-opticusatrofie; een mitochondriaal overervende ziekte

Inleiding

Zie ook de artikelen op bl. 1322 en 1341.

Leber-opticusatrofie (LOA; ‘Leber hereditary optic neuropathy’) is een erfelijke aandoening van de oogzenuw, vernoemd naar Theodor Leber.1 Klinisch wordt deze gekenmerkt door een acute of snel progressieve ernstige visusdaling aan beide ogen met grote centrale scotomen. In Nederland leven thans ongeveer 400 patiënten met LOA, verdeeld over 54 stambomen die in grootte variëren van 1 tot meer dan 100 aangedane individuen. Jaarlijks komen er ongeveer 10 patiënten bij. De aandoening, die hoofdzakelijk mannen treft, kan op elke leeftijd beginnen, maar meestal tussen het 18e en 35e jaar. In het verloop van enkele weken tot maanden (het acute stadium) daalt het gezichtsvermogen in beide ogen tot minder dan 10 van het oorspronkelijke. Meestal toont fundusonderzoek in dit stadium beiderzijds een onscherp begrensde hyperemische papil, een kronkelend verloop van de peripapillaire arteriolen (tortuositas) en micro-angiopathie. Ongeveer een half jaar na het begin komt het ziektebeeld in het chronische stadium, waarbij de papillen geleidelijk aan grotendeels of geheel atrofiëren en de visus stabiliseert tussen 0,05 en 0,1 beiderzijds. Het uiteindelijke gezichtsvermogen blijkt echter van patiënt tot patiënt sterk te variëren en in een aantal gevallen treedt, soms pas na jaren, spontaan geheel of gedeeltelijk herstel op. Bijkomende neurologische verschijnselen doen zich in een klein aantal families veelvuldig voor.2

Erfmodus als sleutel tot de diagnose

Het symptomenbeeld van LOA is niet alleen zeer variabel, maar bovendien allerminst specifiek. In het bijzonder in het chronische stadium is de aandoening niet goed te onderscheiden van aandoeningen die ontstaan als gevolg van toxische amblyopieën (zoals door tabak, chlooramfenicol, gentamicine, en methanol), erfelijke opticusatrofieën (zoals dominante opticusatrofie en de ziekte van Behr), multipele sclerose en ischemische en compressieve opticusneuropathie.3 In het verleden betekende dit dat de diagnose vaak per exclusionem werd gesteld. Zekerheid omtrent de aard van de aandoening kon dan uitsluitend verkregen worden met behulp van stamboomonderzoek. LOA kent namelijk een bijzondere erfmodus, die gekenmerkt wordt door het feit dat de aandoening uitsluitend door vrouwen op het nageslacht wordt overgedragen. LOA treedt daarom nooit op in het nageslacht van mannelijke patiënten. Indien een vermeende LOA-patiënt familieleden met vergelijkbare klachten heeft met wie hij in strikt vrouwelijke lijn verwant is, is de diagnose zo goed als zeker. Omgekeerd kan de diagnose worden verworpen wanneer er paternale verwantschap is. LOA blijkt echter in een aanzienlijk deel van de gevallen geïsoleerd voor te komen, waardoor de erfmodus niet is te verifiëren. Tot voor kort bleef de diagnose in die gevallen onbewezen.

X-chromosomaal of niet?

Toen aan het begin van deze eeuw de wetten van Mendel werden herontdekt, kwam men, op grond van stamboomonderzoek, tot de conclusie dat LOA een X-chromosomaal gebonden, recessief overervende aandoening moest zijn.4 De belangrijkste overwegingen hiervoor waren de overmaat aan mannelijke patiënten, de transmissie van de ziekte door vrouwen zonder symptomen aan gemiddeld de helft van hun zonen, en het ontbreken van LOA onder de kinderen van mannelijke patiënten. Het feit dat in de meeste stambomen behalve mannelijke ook vrouwelijke patiënten worden aangetroffen, werd verklaard door aan te nemen dat het daarbij om heterozygote draagsters met symptomen ging. Homozygotie was immers bijna altijd uit te sluiten, omdat de vaders van deze vrouwen geen LOA hadden, en voor een dominant gen was het aantal vrouwelijke patiënten te klein.

Een groter probleem voor het overervingsconcept vormde de herhaaldelijke bevinding dat de ziekte in het geheel niet meer voor bleek te komen onder de nakomelingen van mannelijke patiënten, ook niet in latere generaties. Het feit dat de ziekte op dit punt wezenlijk in strijd was met de Mendeliaanse erfelijkheidsprincipes, leidde tot de vorming van alternatieve overervingshypothesen.

Cytoplasmatische erfelijkheid en mitochondriaal dna

De mogelijkheid dat LOA zou overerven door middel van een extrachromosomale drager van erfelijke informatie, is voor het eerst in 1936 door Imai en Moriwaki geopperd.5 Dit zou verklaren waarom de transmissie van LOA uitsluitend via vrouwen geschiedt, aangezien de bijdrage van cytoplasma door de spermatocyt aan de vorming van de zygote te verwaarlozen is. Sinds het begin van de jaren zestig is bekend dat zich in de cellen van hogere dierlijke organismen behalve in de celkern ook in de mitochondria DNA bevindt (mtDNA). In 1988 werd door Wallace et al. in het 16.569 basenparen tellende mitochondriale genoom van een aantal LOA-patiënten op positie 11.778 een puntmutatie aangetroffen in het gen dat codeert voor subunit ND4 van complex I (NADH-dehydrogenase) van de ademhalingsketen.6 Uit daaropvolgende onderzoeken bleek dat deze mutatie in ongeveer de helft van de LOA-stambomen aanwezig was, zowel bij patiënten als bij familieleden zonder symptomen in vrouwelijke lijn, maar niet voorkwam bij normale controlepersonen.78 Dit laatste suggereert dat het hier om een voor LOA specifieke mutatie gaat, die een belangrijke causale betekenis heeft.

Genetische versus klinische heterogeniteit

Sinds de ontdekking van de 11.778-mutatie in het mtDNA zijn al meer dan tien andere mtDNA-mutaties met LOA in verband gebracht.9 Slechts twee van deze mutaties zijn dermate specifiek voor LOA dat het gerechtvaardigd is aan hen, evenals aan de 11.778-mutatie, een primaire rol in de pathogenese toe te kennen (figuur 1). Het zijn de mutaties op positie 3.4601011 en 14.48412 in de genen die coderen voor respectievelijk subunit ND1 en ND6 van complex I. Uit diverse onderzoeken is gebleken dat de 3.460-, 11.778- en 14.484-mutaties nooit gelijktijdig in een bepaalde stamboom voorkomen.913 De overige mutaties zijn minder specifiek, dat wil zeggen dat ze ook worden aangetroffen in de controlepopulatie.1415 Ze treden relatief vaak op in combinatie met de 3.460-, 11.778- en 14.484-mutatie, zonder dat ze van invloed lijken op de expressie van het ziektebeeld.1316

De ontdekking van mutaties in mtDNA die specifiek zijn voor LOA heeft het mogelijk gemaakt de diagnose te bevestigen bij patiënten, bij wie stamboomonderzoek geen verwantschap met andere patiënten aantoont (figuur 2).17 Daarnaast bevestigen diverse onderzoeken dat er correlaties bestaan tussen de verschillende mutaties en de variabiliteit in klinische bevindingen.9 1213 Van de in totaal 54 in Nederland geregistreerde LOA-stambomen komt de 11.778-mutatie voor bij 31 (57), de 14.484-mutatie bij 12 (22) en de 3.460-mutatie bij 8 (15). Bij 3 stambomen (6) blijkt geen van de genoemde mutaties aanwezig te zijn. Dit suggereert het bestaan van ten minste één nog onbekende specifieke mutatie.

Visusherstel tot 50 of meer van het normale werd gevonden bij slechts 11 van de 135 patiënten met de 11.778-mutatie (8), bij 5 van de 31 patiënten met de 3.460-mutatie (16) en bij maar liefst 70 van de 147 patiënten met de 14.484-mutatie (48).

Toch x-chromosomaal?

De ontdekking van mutaties in het mtDNA lost de raadsels rond de erfmodus van LOA slechts ten dele op. Het blijft onduidelijk waarom veel meer mannen dan vrouwen LOA hebben en waarom slechts een deel van de personen die tot een LOA-stamboom behoren de aandoening krijgt, terwijl zij allen drager of draagster zijn van de betreffende mtDNA-mutatie. Bijkomende factoren, naast mutaties in het mtDNA, moeten een rol spelen in de etiologie van LOA. Eén van de mogelijke verklaringen veronderstelt het bestaan van een modulerende factor op het X-chromosoom. De aanwezigheid van deze factor zou dan de oorzaak zijn van het optreden van LOA bij personen die drager zijn van één van de mtDNA-mutaties. Er zijn inmiddels verscheidene koppelingsonderzoeken verricht met diverse markers die een groot deel van het X-chromosoom omvatten, echter tot op heden zonder resultaten.1819 Hierbij spelen twee problemen een rol. Ten eerste kan op voorhand niet worden uitgemaakt of een gezonde drager, ook al is hij of zij ouder dan 35 jaar, niet in een later stadium alsnog LOA krijgt. Ten tweede blijkt uit stamboomonderzoek dat het niet gaat om een simpele dominante of recessieve mutatie (figuur 3) maar dat er sprake zou moeten zijn van selectieve inactivatie van het gezonde X-chromosoom in vrouwelijke patiënten (nog afgezien van het feit dat het aantal vrouwelijke patiënten te gering is voor een dominante en te groot voor een recessieve mutatie). In de hypothese van Lyon wordt een dergelijk mechanisme (lyonisatie) voorgesteld. Volgens deze hypothese wordt op een bepaald moment in de embryogenese van vrouwelijke individuen in iedere celkern willekeurig één van beide X-chromosomen permanent geïnactiveerd, hetgeen zo blijft ook na daaropvolgende celdelingen. Indien het aantal gezonde geïnactiveerde X-chromosomen in de embryonale cellen waaruit de toekomstige N. opticus-vezels ontstaan, relatief groot is, zou er een reële kans ontstaan dat zich LOA ontwikkelt.

Andere mogelijke etiologische factoren

Een andere mogelijke verklaring voor het feit dat niet iedereen die een relevante mtDNA-mutatie heeft LOA krijgt, moet gezocht worden in het verschijnsel heteroplasmie. Dit is de situatie waarbij een individu behalve gemuteerd mtDNA ook normaal (zogenaamd ‘wild type’) mtDNA bezit, in tegenstelling tot homoplasmie, waarbij slechts één van beide aanwezig is. Bij heteroplasmie zou het aandeel gemuteerd mtDNA een bepaalde grenswaarde moeten overschrijden voordat LOA kan optreden. Heteroplasmie wordt echter uitsluitend aangetroffen in enkele kleine stambomen met alleen in de laatste generatie(s) patiënten.317 Bovendien kan de hoeveelheid gemuteerd mtDNA bij LOA in de opeenvolgende generaties sterk toenemen,20 zodat in de jongste generatie, met name bij de patiënten, meestal sprake is van homoplasmie voor het gemuteerde mtDNA. Daar heteroplasmie bij LOA, in tegenstelling tot bij andere mitochondropathieën, een weinig frequent fenomeen is, speelt het een ondergeschikte rol in de klinische expressie; bovendien biedt het geen verklaring voor de overmaat aan mannelijke patiënten.

Behalve mutaties zouden ook exogene factoren zoals cyanide, methanol, ethambutol, chlooramfenicol en aminoglycosiden een rol kunnen spelen in de etiologie van LOA. Het bestaan van een exogene cofactor, die bij mitochondriaal gecompromitteerde individuen pas tot LOA leidt wanneer zij met toxische hoeveelheden in contact komen, zou een verklaring bieden voor het feit dat LOA-patiënten jarenlang geen klachten hebben voordat de aandoening zich openbaart. Het blijft echter onduidelijk waarom niet iedereen met een dergelijke genetische constitutie vroeg of laat klinische LOA krijgt en waarom meer mannen dan vrouwen de ziekte krijgen.

Conclusies en implicaties voor genetische counseling

De ontdekking van specifieke mutaties in mtDNA van patiënten met LOA is van groot belang voor de diagnostiek van deze klinisch heterogene aandoening, met name voor patiënten met solitaire LOA. De specificiteit van deze mutaties rechtvaardigt onzes inziens de aanwezigheid ervan te onderzoeken bij iedere patiënt met een onbegrepen N. opticusneuropathie, vooral ook vrouwen, kinderen en ouderen. De ontdekking van LOA-specifieke mtDNA-mutaties levert een essentiële bijdrage in genetische counseling van patiënten en hun familieleden, voor wie het besef drager of draagster te zijn van een strikt maternaal overervende aandoening grote gevolgen kan hebben. Kennis van het feit dat ieder lid van een LOA-stamboom, die vaak veel omvangrijker is dan men vermoedt, puur op genealogische grond een kans van maximaal 50 heeft om vroeg of laat blind te worden, kan als zeer belastend worden ervaren.

Dat het ontstaan van LOA mede bepaald wordt door nog onbekende erfelijke en (of) exogene factoren blijkt uit het feit dat slechts een gedeelte van de dragers van een relevante mtDNA-mutatie de ziekte krijgt. Omdat het thans nog volstrekt onduidelijk is waarom de een wel en de ander geen LOA krijgt, is in vitro-fertilisatie met een gedoneerde eicel momenteel de enige mogelijkheid voor een draagster om te voorkomen dat haar kind met de aandoening zal worden geconfronteerd.

Identificatie van bijkomstige etiologische factoren is van groot belang voor het verkrijgen van inzicht in de pathogenese van LOA en in de mogelijkheden voor therapeutische en preventieve interventies.