'High-density'-lipoproteïne

Zie ook de artikelen op bl. 727, 730, 734 en 739.

Inleiding

Het transport van cholesterol en cholesterolesters in de bloedbaan is een exclusieve functie van de plasmalipoproteinen en met name van de ‘low-density’-lipoproteïne (LDL)- en het ‘high-density’-lipoproteïne (HDL)-partikels. Daarnaast speelt LDL een rol bij de pathologische afzetting van cholesterol in de intima van de arteriële vaatwand, terwijl HDL de verwijdering van cholesterol daaruit lijkt te bevorderen. Dit laatste proces werd in 1968 reeds gepostuleerd door Glomset en beschreven als ‘reverse’ (omgekeerd) cholesteroltransport.1 Cholesterol wordt na opname door HDL uit de vaatwand zelf of na overdracht naar andere lipoproteïnen naar de lever getransporteerd, waar het verder metabool wordt verwerkt. In de genoemde hypothese staat HDL centraal in het proces dat beschermt tegen cholesterolstapeling en derhalve tegen atherosclerose. Recent uitvoerig onderzoek naar de relatie tussen lipoproteïnen en atherosclerose en naar de regulerende functie die HDL hierbij inneemt, lijkt bepaalde aspecten van de hypothese van Glomset te bevestigen.

Dat het optreden van coronaire atherosclerotische hartziekten (CAHZ) niet alleen samenhangt met de absolute hoogte van het plasmacholesterolgehalte maar ook met de verdeling van cholesterol over de verschillende lipoproteïnen was reeds duidelijk door een aantal ‘case-control’-onderzoeken.23 Deze kennis is gedurende de twee decennia daarna min of meer vergeten, tot de bijna gelijktijdige publikatie van de Framingham Heart Study en de Tromso Heart Study eind jaren zeventig. Uit beide onderzoeken kwam naar voren dat de hoogte van het HDL-cholesterolgehalte een belangrijke onafhankelijke risicofactor was voor het optreden van CAHZ. Deze onderzoeksresultaten zijn recentelijk bevestigd, waarbij de omgekeerde relatie tussen het HDL-cholesterolgehalte en het optreden van CAHZ duidelijk vastgesteld werd.45 Een laag HDL-cholesterolgehalte gaat, zelfs bij een niveau van het LDL-cholesterolgehalte dat in een geïndustrialiseerde samenleving als normaal of laag wordt beschouwd (3,5-4,5 mmoll), gepaard met een vergroot risico van CAHZ. Een werkgroep van de European Atherosclerosis Society heeft daarom onlangs voorgesteld een HDL-cholesterolgehalte van 0,9 mmoll of lager als drempelwaarde te beschouwen bij het bepalen van het risico voor CAHZ.6 Men realisere zich dat over medicamenteuze verhoging van het HDL-cholesterolgehalte met het oogmerk van primaire preventie en een reductie van CAHZ dientengevolge, elk onderzoeksgegeven ontbreekt. Wel blijken cholesterolverlagende geneesmiddelen die tevens het gehalte van triglyceriderijke lipoproteïnen verlagen en secundair het HDL-cholesterolgehalte verhogen, op additieve wijze het optreden van CAHZ gunstig te beïnvloeden.7-11

De recente epidemiologische en klinische onderzoeken benadrukken steeds meer de rol van een verlaagd HDL-cholesterolgehalte bij het ontstaan van atherosclerose; de oorzaak van een verlaagd HDL-cholesterolgehalte is in de meeste gevallen onduidelijk.12

Achtereenvolgens bespreken wij het metabolisme van lipiden en lipoproteïnen en besteden aandacht aan de opbouw, het metabolisme en de deficiënties van het HDL-partikel.

LipoproteÏnen

Lipoproteïnen zijn in water oplosbare complexen, bestaande uit vetten (cholesterol, cholesterolesters, triglyceriden, fosfolipiden) en apolipoproteïnen, specifieke eiwitten die aan vetten binden. Lipoproteïnen fungeren als transporteenheid voor de in water onoplosbare vetten. Deze apolipoproteïnen bezitten bovendien specifieke functies, zoals activatie en remming van bepaalde enzymen in de vetstofwisseling, hebben specifieke bindingseigenschappen voor lipoproteïnereceptoren aan het leverceloppervlak of zijn onmisbaar voor de structuur van het lipoproteïnepartikel. Lipoproteïnen kunnen op grond van hun ‘dichtheid’ (gml) door middel van ultracentrifugeren onderverdeeld worden in verschillende klassen. Het soortelijk gewicht van vetten is aanzienlijk lager dan van eiwitten en daarom is de dichtheid van lipoproteïnen met het hoogste eiwitgehalte bij ultracentrifugeren het grootst.

HDL-partikels bestaan voor circa 45 uit eiwitten en zijn de dichtste lipoproteïnen. De classificatie naar ultracentrifuge-dichtheid wordt in de praktijk door de meeste onderzoekers gebruikt en ook in dit artikel aangehouden. De verschillende lipoproteïneklassen hebben gemeen dat de polaire (hydrofiele) groepen van de fosfolipiden en de apolipoproteïnen aan de oppervlakte liggen en de apolaire (hydrofobe) triglyceriden en cholesterolesters zich in de kern van het partikel bevinden.

Het metabolisme van lipoproteÏnen

Chylomicrons, de grootste en lichtste lipoproteïnen, worden gevormd in de mucosa van de dunne darm, vervolgens uitgescheiden in de mesenteriale lymfevaten en verder getransporteerd via de ductus thoracicus naar de bloedbaan. Door de inwerking van het enzym lipoproteïnelipase dat zich aan de luminale zijde van het capillaire endotheel van vet- en spierweefsel bevindt, worden de triglyceriden van chylomicrons omgezet tot monoglyceriden en vrije vetzuren, die vervolgens als brandstof worden gebruikt in de spieren of als energievoorraad worden opgeslagen in vetcellen. Nadat de triglyceriden door lipoproteïnelipase zijn afgebroken, resteert een kleiner deeltje, het chylomicron-‘remnant’ of -overblijfsel, dat snel door de lever wordt geklaard.

De ‘very-low-density’-lipoproteïnen (VLDL) zijn eveneens rijk aan triglyceriden. Ze worden gesynthetiseerd in hepatocyten en direct in de bloedbaan uitgescheiden, waar ze eveneens door lipoproteïnelipase worden afgebroken. Na hydrolyse van de triglyceriden blijft een kleiner deeltje over, het ‘intermediate-density’-lipoproteïne (IDL). Een deel van de IDL-partikels wordt via een receptor direct door de lever opgenomen en een ander deel wordt, waarschijnlijk mede onder invloed van het enzym hepatisch triglyceridelipase, omgezet in ‘low-density’-lipoproteïne (LDL), waarna LDL voor het grootste deel (70) door specifieke receptoren in de lever wordt opgenomen en metabool wordt verwerkt.

Het hdl-metabolisme

HDL is het kleinste lipoproteïne, bevat per gewichtseenheid de kleinste hoeveelheid vet en bestaat voor 30 uit fosfolipiden, voor 10 uit vrij cholesterol, voor 10 uit cholesterolesters, voor 5 uit triglyceriden en voor 45 uit eiwitten. Het eiwitgedeelte van HDL bestaat voor 70 uit apolipoproteïne A-I, voor 20 uit apolipoproteïne A-II en voor een klein gedeelte uit andere apolipoproteïnen.

De synthese van apolipoproteïne A-I vindt plaats in de dunne darm en in de lever en het gehalte in plasma is ongeveer 1,0-1,2 mgml. Apolipoproteïne A-I is een belangrijke activator van het aan HDL gebonden enzym lecithine:cholesterol-acyltransferase (LCAT). Apolipoproteïne A-II is het tweede apolipoproteïne van HDL; het plasmagehalte is 0,3-0,5 mgml. De functie ervan is vooralsnog onduidelijk.

HDL wordt als schijfvormig (discoïdaal) partikel voornamelijk in de lever en de dunne darm gesynthetiseerd en bestaat uit een dubbele laag van cholesterol, fosfolipiden en apolipoproteïnen. Het discoïdale HDL-partikel neemt vrij cholesterol op uit de luminale celmembraan van de endotheelcel en verestert dit met behulp van het enzym LCAT. De aldus ontstane cholesterolesters zijn extreem hydrofoob en bewegen hierdoor naar de kern van het HDL-partikel, dat hierdoor geleidelijk opzwelt en een ronde vorm aanneemt. Met de toename van de cholesterolinhoud en dus van de grootte ontstaan achtereenvolgens HDL₃, HDL₂ en HDL₁. HDL₁ is het grootste partikel, met de hoogste cholesterolinhoud en daardoor de laagste dichtheid. De serumgehalten van HDL₂ zijn het meest variabel en daardoor de oorzaak van de variatie in het totale HDL-cholesterolgehalte in plasma. HDL₂ is daarom het interessantste HDL-partikel met betrekking tot de metabole regulatie van HDL en als determinant voor het vaststellen van het risico voor coronaire hartziekten.

Er zijn twee wegen waarlangs cholesterol door HDL-partikels teruggevoerd kan worden naar de lever. HDL₁ bevat apolipoproteïne E, dat waarschijnlijk fungeert als bindingseiwit voor een receptor in de lever, waardoor het partikel in de levercel kan worden opgenomen. Daarnaast is er sprake van een plasma-eiwit, ‘cholesterolester-transfer’-proteïne, dat zorgt voor de overdracht van cholesterolesters van HDL naar andere lipoproteïnen, die ze vervolgens naar de lever transporteren. Deze laatste route is kwantitatief waarschijnlijk het belangrijkste. Beide wegen vormen het gepostuleerde omgekeerde cholesteroltransport, dat de afvoer van cholesterol uit de vaatwand naar de lever mogelijk zou maken (figuur). In de lever komen de cholesterolesters terecht in de algemene cholesterol-pool, die aangewend kan worden voor de produktie van galzuren.

Het verband tussen hdl en coronaire hartziekten

Uit het voorgaande blijkt dat het HDL-partikel mogelijk een belangrijke plaats inneemt in het omgekeerde cholesteroltransport en daarmee eveneens in cholesterolafzetting en -verwijdering uit de vaatwand. Epidemiologisch onderzoek heeft aangetoond dat het gehalte van HDL-cholesterol, en van het belangrijkste eiwit van HDL, apolipoproteïne A-I, in plasma negatief gecorreleerd zijn met de klinische manifestaties van atherosclerose.1314 Hoewel een causaal verband door dit soort onderzoek nimmer bewezen kan worden, zijn er steeds meer aanwijzingen voor een belangrijke rol van het HDL-partikel in de bescherming tegen atherogenese. Patiënten met angiografisch bewezen CAHZ hebben gemiddeld een lager HDL-cholesterolgehalte dan hun leeftijdgenoten zonder CAHZ en voorts is de uitgebreidheid van de atherosclerotische afwijkingen in de coronairarteriën negatief gecorreleerd met de hoogte van het HDL-gehalte.15 Daarnaast is de hoogte van het HDL-cholesterolgehalte tijdens het leven negatief gecorreleerd met de mate van coronaire atherosclerose bij obductie.1617 Het belang van een verhoogd totaal-cholesterolgehalte als risicofactor voor atherosclerose is sterk verminderd indien er tevens een hoog HDL-cholesterolgehalte is (> 2 mmoll).20 Het omgekeerde is eveneens waar; bij een slechts matig verhoogd totaal-cholesterolgehalte is het relatieve risico voor CAHZ toch hoog indien het HDL-cholesterolgehalte laag is (518-20 Deze beide waarnemingen ondersteunen het belang van een verlaagd HDL-cholesterolgehalte als onafhankelijke risicofactor voor CAHZ. Een verlaagd HDL-cholesterolgehalte komt veel voor; 16,6 van Duitse mannen van middelbare leeftijd zonder symptomen heeft bijvoorbeeld een HDL-cholesterolgehalte 4 Bij patiënten met CAHZ, en vooral bij hen bij wie deze aandoening vóór het 50e levensjaar optreedt, ligt dit percentage nog hoger. In een recent onderzoek bij patiënten met coronairangiografisch bewezen coronaire atherosclerose, werd bij 67 van de mannen en bij 33 van de vrouwen een verlaagd HDL-cholesterolgehalte gevonden.21 Het is onbekend of het verlaagde gehalte bij deze patiënten veroorzaakt werd door omgevingsfactoren of door erfelijke invloeden. Het percentage patiënten met erfelijke HDL-deficiëntie onder patiënten met voortijdige CAHZ is wel in andere onderzoeken bestudeerd, maar de gerapporteerde percentages liepen sterk uiteen, van 5 tot 30, waarschijnlijk door selectie.22-24

Verworven hdl-deficiËntie

Een aantal veel voorkomende factoren kan het plasma-HDL-cholesterolgehalte negatief beïnvloeden; roken, te weinig lichaamsbeweging en overgewicht, dit laatste met name van het centrale type (tabel 1).25 Stoppen met roken, terugbrengen van het lichaamsgewicht en regelmatige lichaamsbeweging doen het HDL-cholesterolgehalte weer stijgen. Na het stoppen met roken is het HDL-cholesterolgehalte binnen 4 tot 6 weken weer op het niveau dat bestond vóór de aanvang van het roken. Voorts is er een aantal frequent gebruikte geneesmiddelen die een verlaging van het HDL-cholesterol kunnen veroorzaken, zoals sommige ?-receptorblokkeerders en progestatieve en androgene hormonen.25

Erfelijke hdl-deficiËnties

Erfelijke HDL-deficiënties gaan gepaard met stoornissen in de vetstofwisseling en vaak met lichamelijke symptomen. Daarnaast zijn er familiaire dyslipidemieën die met een verlaagd HDL-cholesterolgehalte gepaard gaan. Voorbeelden hiervan zijn de familiaire hypertriglyceridemie en de familiaire gecombineerde hyperlipidemie, waarbij een verhoogd triglyceridengehalte en een verlaagd HDL-cholesterolgehalte frequent samen worden aangetroffen.26

Er bestaat echter eveneens een aantal ziektebeelden met een HDL-tekort als enige afwijking. De meeste daarvan zijn zeldzaam, hoewel de juiste frequenties onbekend zijn (tabel 2). De zeldzame HDL-deficiënties zijn een bonte verzameling van stofwisselingsstoornissen, waarvan de oorzaak voor de meeste tot op moleculair niveau uitgezocht is, met als uitzondering de ziekte van Tangier. Het belang van onderzoek van deze aandoeningen schuilt onder meer in het feit dat door de ontrafeling van deze ‘spelingen der natuur’ de pathofysiologie van het HDL-metabolisme beter kan worden begrepen.

Familiaire hypoalfalipoproteÏnemie

De autosomaal dominant erfelijke hypoalfalipoproteïnemie (FHA) is voor het eerst beschreven in een familie van Italiaanse afkomst met lage HDL-cholesterolgehalten en ernstige voortijdige CAHZ.27 Het HDL-cholesterolgehalte van de zieke familieleden bevond zich rond de 0,5 mmoll en behalve van CAHZ was er ook sprake van een opvallend hoge frequentie van cerebrovasculaire accidenten. Sindsdien zijn dergelijke families ook in andere delen van de wereld beschreven.2829 Analyse van het lipoproteïnemetabolisme bij 300 patiënten met voortijdige CAHZ en hun familieleden toonde een FHA-frequentie van 4 aan.22 Uit deze getallen is de frequentie onder de algemene bevolking vanzelfsprekend niet te berekenen, maar het gaat zeker niet om een zeldzame aandoening.

FHA wordt gekarakteriseerd door voortijdige atherosclerose in de familieanamnese, en door de afwezigheid van kenmerkende bevindingen bij lichamelijk onderzoek, zoals xanthomen of xanthelasmata. Het HDL-cholesterolgehalte is ongeveer 50 van normaal (2930 Bovendien bleek het apolipoproteine A-I-eiwit bij patiënten met FHA kwalitatief normaal. Er zijn zoveel eiwitten, structureel en enzymatisch, bij de opbouw en de afbraak van het HDL-partikel betrokken, dat het zeer lastig zal zijn het oorzakelijke gendefect op te sporen.

Conclusie

In de laatste jaren hebben de inzichten in het HDL-metabolisme zich snel ontwikkeld, met name de moleculaire analyse van erfelijke HDL-deficiënties is ver gevorderd. Het laat zich thans aanzien dat binnen enkele jaren de oorzakelijke moleculaire defecten voor deze zeldzame ‘inborn errors of metabolism’ bekend zullen zijn.

Erfelijke HDL-deficiënties maken maar een klein gedeelte uit van het totale aantal patiënten met een verlaagd HDL-cholesterolgehalte, maar ze kunnen modellen opleveren voor onderzoeken die bij de ontrafeling van de fysiologie van het HDL-metabolisme behulpzaam kunnen zijn. En uiteindelijk kunnen ze mogelijk een antwoord geven op de vraag waarom een verlaagd HDL-cholesterolgehalte bij de meeste, maar niet alle patiënten leidt tot voortijdige atherosclerose.

Op zeldzame erfelijke HDL-deficiënties moet men bedacht zijn bij patiënten met ernstige corneatroebelingen, bij chronische nierinsufficiëntie op basis van een mesangioproliferatieve glomerulopathie en bij hen met voortijdige atherosclerose. Een verworven HDL-tekort bestaat frequent bij patiënten met coronaire atherosclerose. Aangezien beïnvloeding van het HDL-cholesterolgehalte tot de mogelijkheden behoort, heeft het praktische consequenties deze personen op te sporen. Het alleen bepalen van het totaal-cholesterolgehalte bij deze patiënten is voor het schatten van het atheroscleroserisico niet voldoende. In tegenstelling tot de huidige normen lijkt het dan ook raadzaam om bij elke patiënt met klinische manifestaties van CAHZ, zeker indien deze voortijdig optreden, een volledig lipoproteïneprofiel, te weten LDL-, HDL-, totaal-cholesterol- èn triglyceridengehalten, te bepalen teneinde een volledig beeld te krijgen van het atheroscleroserisico.31-34 Bij deze patiënten lijkt het eveneens raadzaam geen medicatie te gebruiken die het HDL-cholesterolgehalte nadelig kan beïnvloeden.