De rol van het 'high-density'-lipoproteïne(HDL)-partikel in de atherogenese en de mogelijkheden om de concentratie daarvan te verhogen

Het gebruik van statinen heeft een grote verandering teweeggebracht in de preventie van hart- en vaatziekten (HVZ).1 Een indrukwekkend aantal studies heeft aangetoond dat verlaging van de hoeveelheid ‘low-density’-lipoproteïne(LDL)-cholesterol in het bloed resulteert in een afname van het cardiovasculaire risico van circa 30.2 Recent is tevens aangetoond dat verdere verlaging van de LDL-cholesterolwaarde resulteert in een verdere verlaging van het cardiovasculaire risico.3-5 Desalniettemin kan zelfs onder optimale statinetherapie ruim 60 van de cardiovasculaire gebeurtenissen niet voorkomen worden.2

De intensieve zoektocht naar behandeldoelen die bovenop LDL-cholesterolverlaging een additioneel cardiovasculair voordeel geven, concentreert zich thans op verhoging van de concentratie ‘high-density’-lipoproteïne (HDL). Een lage HDL-cholesterolwaarde is, ongeacht de hoogte van de LDL-cholesterolspiegel, namelijk zeer sterk gecorreleerd met een verhoogd cardiovasculair risico. Tevens is HDL-verlaging de meest voorkomende dyslipidemie bij patiënten met premature HVZ.6 7 Opvallend is dat zelfs tijdens statinebehandeling de hoogte van de hoeveelheid HDL-cholesterol voorspellende waarde houdt voor HVZ. Verhoging van het HDL-cholesterolniveau is nu eveneens een belangrijk behandeldoel geworden, mede dankzij de komst van nieuwe behandelingsmogelijkheden hiervoor.

hdl-cholesterol: bouw, metabolisme en functie

In de figuur worden schematisch de belangrijkste elementen van het HDL-metabolisme weergegeven.

Opbouw

HDL-deeltjes zijn opgebouwd uit een schil van fosfolipiden en eiwitten. De kern bestaat voornamelijk uit veresterd cholesterol. Het is vooral het met HDL geassocieerde eiwit apolipoproteïne-A1 (apoA1) dat van cruciaal belang is voor het behoud van de structuur van het deeltje en dat een belangrijke rol speelt in het HDL-metabolisme. Andere belangrijke eiwitten, zoals fosfolipide-transferproteïne, lecithine:cholesterol-acyltransferase (LCAT) en cholesterolester-transferproteïne (CETP), zijn nauw betrokken bij de aanmaak en het remodelleren van HDL-cholesterol. Paraoxanase en plaatjesactiverende factor-acetylhydrolase (PAF-AH) vervullen een specifieke rol bij de antioxidatieve functies van het HDL die niet met de lipiden samenhangen.

Metabolisme: fysiologie

Het metabolisme van HDL wordt onderverdeeld in aanmaak, rijping en afbraak. De aanmaak begint met productie van apoA1 in de lever en de dunne darm, waaraan fosfolipiden worden gebonden, de zogenaamde lipidatiestap, onder invloed van het genoemde fosfolipide-transferproteïne. Dit complex wordt vervolgens gevuld met vrij cholesterol afkomstig uit perifere weefsels door middel van de energieafhankelijke transporter ATP-bindende cassette A1 (ABCA1). De aldus gevormde schijfvormige, zogenaamde pre-?-HDL-partikels nemen vervolgens in grootte toe en worden bolvormig doordat vrij cholesterol wordt opgeslagen in de kern. Dit laatste is alleen mogelijk na verestering van het vrije cholesterol door het enzym LCAT.

Tijdens dit proces van rijping vindt tevens een verandering van de lipidesamenstelling van HDL plaats door middel van CETP. Dit enzym is verantwoordelijk voor de energieonafhankelijke overgang van triglyceriden uit ‘very low-density’-lipoproteïne (VLDL) en LDL naar HDL, in ruil waarvoor cholesterolesters in tegenovergestelde richting worden getransporteerd.

De afbraak van HDL begint bij opname van de cholesterolesters door de lever en hergebruik of renale uitscheiding van de overgebleven apoA1-complexen. Hoewel het bewijs op dit moment beperkt is tot studies met muizen, is de huidige gedachte dat ook bij mensen de selectieve cholesterolesteropname uit HDL in de lever plaatsvindt via de ‘scavenger’-receptorklasse B1.

Metabolisme: pathofysiologie

De rol van genoemde eiwitten bij het HDL-metabolisme van de mens wordt duidelijk geïllustreerd door de gevolgen van genetische defecten in deze eiwitten. Wereldwijd zijn thans meer dan 40 apoA1-mutaties bij mensen aangetoond. Recent heeft onze onderzoeksgroep een nieuwe apoA1-mutatie geïdentificeerd (L178P) bij 54 heterozygote dragers, allen gekenmerkt door een halvering van de apoA1-hoeveelheid alsmede van de HDL-cholesterolconcentratie.6 Markant detail was dat de lage HDL-cholesterolwaarde op zich, zonder andere lipideafwijkingen, bij deze dragers reeds samenging met een sterk verhoogd risico op HVZ.

Volledige absentie van het HDL-cholesterol, zoals aangetroffen wordt bij uitval van het ABCA1-enzym, wordt gekenmerkt door een combinatie van extreem lage HDL-waarde, met perifere neuropathie, oranje gekleurde tonsillen en hepatosplenomegalie: ziekte van Tangier. Dit klinische beeld komt geheel op het conto van een sterk gestoorde cholesterolefflux uit met name macrofagen, resulterend in massale cholesterolophoping in perifere weefsels. Een partieel gestoorde activiteit van het cholesterolveresteringsproces door homozygote mutaties in het LCAT-gen leidt tot een minder ernstig fenotype, met HDL-cholesterolverlaging en vaak troebeling van de cornea: ‘fish eye disease’. In extreme gevallen kunnen tevens anemie, proteïnurie en nierziekten voorkomen: familiaire LCAT-deficiëntie. Tenslotte zijn enkele functionele CETP-defecten geïdentificeerd, met name in Japan. Door de verlaagde CETP-activiteit vindt minder transport plaats van cholesterolesters uit HDL naar VLDL of LDL, hetgeen resulteert in een verhoogde HDL-cholesterolconcentratie.

Functie

Uit diverse studies is gebleken dat HDL-deeltjes verschillende antiatherogene eigenschappen bezitten. De verklaring hiervoor is van oudsher toegeschreven aan de eigenschap van HDL om cholesterol uit de periferie, bijvoorbeeld uit de vaatwand, naar de lever te transporteren, hetgeen gevolgd zou worden door excretie van cholesterol in de feces. De relevantie van dit omgekeerde cholesteroltransport staat momenteel ter discussie, met name door het ontbreken van studies die dit omgekeerde cholesteroltransport bij mensen overtuigend aangetoond hebben. Daarentegen is de afgelopen jaren in toenemende mate bewijs geleverd voor andere antiatherogene functies die met HDL samenhangen, zoals anti-inflammatoire en antioxidatieve en antitrombotische eigenschappen.

hdl-cholesterolverhoging als nieuw behandeldoel

De omgekeerde relatie tussen de concentratie HDL-cholesterol en het risico van HVZ is al decennialang bekend. Sindsdien bestaat er een grote belangstelling voor HDL-verhoging als behandeldoel.

Het effect van leefstijlmaatregelen op de HDL-cholesterolconcentratie

Mede door de sterke toename van mensen met overgewicht is de incidentie van HVZ wereldwijd weer aan het stijgen. Een belangrijke consequentie van overgewicht is een atherogeen lipideprofiel, bestaande uit een lage HDL-cholesterolwaarde en verhoogde triglyceridespiegels. Onderzoekers denken dat de inspanningen van nationale en lokale overheden om scholen, opvoeders en kinderen voor te lichten over de gevolgen van slechte leefgewoonten niet in staat zijn dit probleem vóór te zijn. Leefstijlmaatregelen gericht op het verhogen van de HDL-cholesterolwaarde omvatten licht alcoholgebruik (met een geschat effect van +8), stoppen met roken (+10) en het bevorderen van lichamelijke inspanning, met afvallen als doel (met een geschat effect afhankelijk van de mate van inspanning van +3-+9). Er zijn weinig langetermijnstudies gepubliceerd die het effect van leefstijlaanpassing op het lipidespectrum beschrijven, hetgeen mede komt door de slechte therapietrouw op dit gebied.

Medicatie

Het heeft de afgelopen jaren ontbroken aan middelen die selectief, krachtig en zonder noemenswaardige bijwerkingen de hoeveelheid HDL-cholesterol kunnen verhogen. Deze situatie is thans snel aan het veranderen. Het beschikbaar komen van effectieve nicotinezuurderivaten met acceptabele bijwerkingen, de ontwikkeling van CETP-remmers en krachtige fibraten (agonisten van peroxisoomproliferator-geactiveerde receptor ? (PPAR?)), alsmede de commerciële productie van recombinante apoA1-mimetische peptiden gaan een groot therapeutisch arsenaal voor HDL-verhoging betekenen (zie de figuur). Momenteel zijn er meerdere klinische onderzoeken gaande waarin onderzocht wordt of apoA1-mimetische peptiden en CETP-remmers in staat zijn op een effectieve en veilige manier de hoeveelheid HDL-cholesterol te verhogen en het cardiovasculaire risico te verlagen. Een overzicht van de HDL-verhogende effecten van medicamenten staat in de tabel.

huidige middelen om de hoeveelheid hdl-cholesterol te verhogen

Nicotinezuur

Nicotinezuur (vitamine B₃ of niacine) wordt al ruim 50 jaar als antilipaemicum voorgeschreven en is sinds de introductie in diverse vormen verschenen. Omdat het zuivere nicotinezuur meteen in de darm wordt opgenomen (‘immediate release’), moest de patiënt, om de spiegel in het lichaam op een bepaald niveau te houden, vele malen per dag tabletten innemen. Dit veroorzaakte vaak hevige opvliegers, wat leidde tot een slechte therapietrouw. Het daaropvolgende preparaat had een continue afgifte (‘sustained release’), maar werd beperkt in zijn gebruik door levertoxiciteit.

De recent geïntroduceerde niacinepreparaten met verlengde afgifte (‘extended release’) worden beter verdragen zonder dat deze middelen aan effectiviteit inleveren. Behandeling daarmee verhoogt de hoeveelheid HDL-cholesterol met gemiddeld 20-25.8 De effecten van niacine op coronaire uitkomsten zijn tot nu toe in een klein aantal secundairepreventiestudies onderzocht. De grootste gerandomiseerde placebogecontroleerde studie met nicotinezuur is het ‘Coronary drug project’ (CDP), waarbij het risico op een myocardinfarct met 27 werd verlaagd.16 Overigens was het percentage uitvallers zeer hoog tijdens het gebruik van immediate-release-niacine. In de ‘HDL atherosclerosis treatment study’ werd tijdens de combinatie van statinen met nicotinezuurderivaten een zeer forse afname gezien in cardiovasculaire uitkomsten van 60 tot zelfs 90.17 Het effect van de combinatie van simvastatine en nicotinezuur op de progressie van atherosclerose werd recent tevens beoordeeld door middel van metingen van de intima-mediadikte van de carotiden.18 Na 2 jaar behandeling bleek de combinatie een significante afname in deze vaatwanddikte te hebben gegeven.

Fibraten

Fibraten zijn zoals gezegd agonisten van de nucleaire PPAR?. PPAR?’s moduleren de genexpressie van verschillende enzymen die betrokken zijn bij het lipidemetabolisme. Daarom spelen ze een belangrijke rol bij de opslag, verwerking en verbranding van cholesterol en triglyceriden. Door deze eigenschappen worden fibraten voornamelijk gebruikt bij patiënten met een hypertriglyceridemie. Met een verlaging tot maximaal 48 van de hoeveelheid triglyceriden zijn fibraten terecht middelen van eerste keus bij hypertriglyceridemie. Daarnaast kunnen ze ook de apoA1-synthese stimuleren, wat resulteert in een HDL-stijging van ongeveer 10.

De cardiovasculaire voordelen van fibraten zijn beschreven in 2 grote onderzoeken. In het ‘Veterans affairs highdensity lipoprotein cholesterol intervention trial’-onderzoek werden mannen met een lage HDL-cholesterolwaarde in combinatie met HVZ in de voorgeschiedenis behandeld met gemfibrozil.19 Na 5 jaar was het risico op een coronaire gebeurtenis met circa 20 afgenomen in de behandelde groep. In de ‘Helsinki heart study’ werden soortgelijke bevindingen gerapporteerd.20 Recent werden tevens de resultaten van fenofibraat bij patiënten met diabetes mellitus gerapporteerd: na 5 jaar fenofibraat bleek het aantal coronaire gebeurtenissen bij patiënten met type 2-diabetes niet significant afgenomen te zijn.21 Mogelijk is dit een gevolg geweest van een placebogroep die 2 keer zoveel statinen gebruikte als de fenofibraatgroep. Wel was er een 24-afname in niet-fatale myocardinfarcten in de fenofibraatgroep. Of de combinatie van statine met fibraten nog additioneel voordeel kan bieden, wordt thans onderzocht.

toekomstige middelen om de hoeveelheid hdl-cholesterol te verhogen

CETP-remmers

Het onderzoek naar CETP-genmutaties en het hieraan gerelateerde verhoogde HDL-cholesterolniveau is de basis geweest voor de ontwikkeling van specifieke CETP-remmers. Beoogd werd om hiermee het transport van cholesterolesters uit HDL naar VLDL- of LDL-deeltjes te remmen, hetgeen gepaard gaat met een stijging van de HDL-cholesterolspiegel. Een duidelijk HDL-verhogend effect werd inderdaad aangetoond met 2 CETP-remmers: JTT-705 en torcetrapib. Behandeling met JTT-705 resulteert in een HDL-cholesterolstijging van 34.14 Met torcetrapib werd in de hoogste dosering een verdubbeling van de uitgangs-HDL-cholesterolconcentratie waargenomen.15 Het is nog niet bekend of deze gunstige effecten op het lipidespectrum zich vertalen in een verlaagde kans op HVZ. Deze hypothese wordt momenteel onderzocht in klinische onderzoeken die het effect van torcetrapib op diverse uitkomsten nagaan, zoals de intima-mediadikte, intravasculaire echografische kenmerken en klinische uitkomsten.

ApoA1-peptiden

Een bijzonder apoA1, namelijk apoA1-Milano, is ontdekt bij 3 familieleden uit het dorpje Limone sul Garda, in de buurt van Milaan. Deze genetische variant van apoA1 gaat samen met een zeer lage HDL-cholesterolconcentratie (0,5 mmol/l), maar zonder een verhoogde incidentie van HVZ.22 In een eerste klinisch onderzoek heeft men 1 maal per week een infusie van recombinant humaan apoA1-Milano-fosfolipidecomplex (ETC-216) aan patiënten met een acuut coronair syndroom toegediend en de mate van coronaire sclerose met behulp van intracoronair echo-onderzoek gemeten. Na 5 weken constateerden de onderzoekers een afname van het atheroomvolume in de coronairarteriën van ongeveer 4,2.23 De resultaten van onderzoek waarbij dezelfde soort patiënten met atorvastatine 80 mg gedurende 18 maanden werden behandeld, toonden een 1-regressie van het coronaire atheroomvolume.24 Dit opmerkelijke verschil in effectiviteit tussen kortdurende HDL-infusie versus chronische intensieve orale LDL-verlaging heeft de verwachtingen voor deze nieuwe behandelmethode doen toenemen.

Een variant op de HDL-infusie vormen de zogenaamde apoA1-mimetische peptiden, ook wel genaamd ‘D-4F’. Deze peptiden bevatten slechts 18 van de 243 aminozuren die het gewone apoA1 vormen. Door hun specifieke D-stereotypische samenstelling kunnen ze oraal worden toegediend, zonder dat ze worden afgebroken door gastro-intestinale enzymen. Ondanks deze verschillen met het humane apoA1, blijft D-4F goed functioneel en zijn er voordelige effecten op atherosclerose in in-vitroproeven en dierexperimenten aangetoond. Wij zullen echter eerst de resultaten van humane onderzoeken moeten afwachten alvorens verdere conclusies te kunnen trekken.

conclusie

Nu wij op het gebied van LDL-verlaging met steeds krachtiger middelen de grens bereiken, tonen zowel experimentele en epidemiologische als klinische onderzoeken aan dat HDL-verhoging een veelbelovende optie kan zijn om de preventie van HVZ verder te verbeteren. Momenteel hebben wij slechts een beperkt aantal middelen tot onze beschikking die in staat zijn de concentratie van HDL-cholesterol te verhogen. Diverse onderzoeken met middelen zoals CETP-remmers en apoA1-peptiden zullen in de toekomst uitwijzen of die inderdaad in staat zijn de progressie van atherosclerose bovenop de huidige statinetherapie verder te remmen.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.