Gentamicinedosering bij pasgeborenen: eenmaal daags

Amsterdam, mei 1998,

Wij danken collegae Van Haelst et al. voor hun reactie. Zij rapporteren gegevens die onze resultaten ondersteunen en die ook leiden tot de conclusie dat eenmaal daags doseren van gentamicine bij pasgeborenen leidt tot betere dal- en topspiegels dan in het geval van tweemaal daags doseren.

Het streven van Van Haelst et al. naar een dalspiegel van < 1,5 mg/l, in plaats van < 2,0 mg/l, is in theorie bij eenmaal daags doseren beter met het oog op toxiciteit die gepaard gaat met te hoge dalspiegels. In onze reactie op de ingezonden brief van De Hoog et al. maakten wij echter al duidelijk dat dit soort streefwaarden niet kunnen zijn gebaseerd op degelijk onderzoek bij pasgeborenen, omdat dat soort onderzoek ontbreekt.

Van Haelst et al. zagen met eenmaal daags doseren bij 70&percnt; van de 43 pasgeborenen een topspiegel > 6,0 mg/l, en bij 93&percnt; van die patiënten een topspiegel > 5,0 mg/l (overigens een te lage streefwaarde zoals wij in ons oorspronkelijke artikel en in de reactie op de andere ingezonden brieven motiveerden). Het zou interessant zijn om te weten of met name de premature pasgeborenen, die 3 mg/kg gentamicine per dosis kregen in plaats van de 4 mg/kg voor de voldragen pasgeborenen, relatief lage topspiegels hadden. Dat zou ervoor pleiten om ook die groep 4 mg/kg per dosis toe te dienen.

Tot slot trekken de auteurs het nut van het bepalen van een topspiegel bij eenmaal daags doseren van gentamicine in twijfel, en niet ten onrechte. Het is een overweging om alleen op indicatie een topspiegel te bepalen, zoals bij een pneumonie waarbij een topspiegel van > 7,0-8,0 mg/l nodig is, bij een ongebruikelijk verdelingsvolume zoals bij ascites, of wanneer de antibiotische therapie onvoldoende aanslaat. Het lijkt wel verstandig om bij iedere patiënt een dalspiegel te bepalen, al is er geen onderzoek bij pasgeborenen dat aantoont dat er daardoor minder toxiciteit van gentamicine optreedt.

Utrecht, maart 1998,

Met bijzondere belangstelling hebben wij kennis genomen van het artikel van Kaspers et al. (1998:583-6). Ook wij hebben een prospectief, farmacokinetisch onderzoek gedaan naar het doseren van gentamicine bij premature pasgeborenen (door ons gedefinieerd als geboren na een zwangerschapsduur van minder dan 38 weken). De resultaten van dit onderzoek zijn in voorbereiding voor publicatie. Met het door de auteurs geadviseerde doseerregime voor prematuren kunnen wij instemmen, maar wij willen daarop graagenkele aanvullingen geven.

Uit ons onderzoek (34 premature pasgeborenen met een zwangerschapsduur van 26-38 weken; gewicht: 0,690-3,900 kg) bleek dat een onderscheid moest worden gemaakt tussen twee subpopulaties op basis van leeftijd. Groep I (jonger dan 8 dagen; n = 29) verschilde van groep II (8 dagen of ouder; n = 5) wat betreft de klaring, maar niet wat betreft het verdelingsvolume. De klaring van gentamicine was in de oudere groep bijna 2 × zo groot als in de jongere.

Gentamicine werd in ons onderzoek intraveneus gegeven in een dosering van 3 mg/kg 1 dd. Onze streefwaarden voor de topspiegel van gentamicine bij premature pasgeborenen zijn gesteld op 4-8 mg/l. Deze streefwaarden werden in de jongere groep wat betreft de top (> 4 mg/l) in 87&percnt; van de gevallen gehaald, in 53&percnt; van de gevallen was de top > 5 mg/l. Streefwaarden voor de dalspiegel (< 2 mg/l) werden bij 95&percnt; bereikt; bij 77&percnt; werd een dal van < 1,5 mg/l bereikt. Een dosering van 4 mg/kg kan bij de prematuur geboren kinderen leiden tot te hoge dalspiegels (> 2 mg/l). Wij adviseren daarom een startdosering van 3,5 mg/kg 1 dd zonder oplaaddosis bij premature pasgeborenen jonger dan 8 dagen. In de oudere groep werd in 82&percnt; van de gevallen een top van > 4 mg/l, maar slechts in 11&percnt; was de top > 5 mg/l. Bij alle prematuren van 8 dagen of ouder was het dal < 1 mg/l. Voor prematuren jonger dan 8 dagen is ons advies 4,5 mg/kg 1 dd.

Hoge topspiegels van aminoglycosiden worden door ons niet nagestreefd, omdat niet bekend is welke toxische effecten dit op de (onrijpe) nier en het gehoororgaan van de prematuur heeft. Bij de berekening van een (theoretische) gewenste topspiegel wordt veelal gebruikgemaakt van een surrogaatindicator zoals een topspiegel-minimale remmende concentratie(MRC)-ratio. Voor deze ratio wordt vaak 10 aangehouden. Wanneer men uitgaat van een MRC van 1 mg/l gentamicine voor gevoelige micro-organismen dient de top gentamicineconcentratie in theorie 10 mg/l te zijn. In een recent artikel betogen De Hoog et al. echter dat een topspiegel-MRC-ratio van 5 effectief zou zijn.1

De slotconclusie van de auteurs dat bewaking van gentamicinedal- en -topspiegels noodzakelijk blijft, onderschrijven wij van harte, daar er (intra)individuele verschillen in klaring kunnen optreden en gentamicine mogelijk kan accumuleren.

Amsterdam, april 1998,

Wij danken de collegae Vervelde et al. voor hun reactie en aanvulling op ons artikel. Op een aantal punten willen wij graag nog verder ingaan.

De waarden voor de topspiegel van gentamicine die wij nastreefden, 6-12 mg/l, liggen hoger dan de 4-8 mg/l die Vervelde et al. noemen. Onze streefwaarden zijn gebaseerd op extrapolatie van resultaten bij volwassenen, waarbij werd aangetoond dat een topspiegel bij sepsis hoger dan 5 mg/l en bij pneumonie zelfs hoger dan 7-8 mg/l moet zijn voor een effectieve behandeling.12 Pneumonie is frequent de reden voor antibiotische behandeling met onder andere gentamicine bij pasgeborenen. Zo bezien, lijken de streefwaarden voor de topspiegel van Vervelde et al. aan de lage kant.

Zij adviseren verder een dosering van eenmaal daags 3,5 mg/kg lichaamsgewicht voor prematuren die jonger zijn dan 8 dagen. In die patiëntencategorie bereikten wij met eenmaal daags 4 mg/kg bij alle patiënten een topspiegel van 5-10 mg/l, en wij blijven dan ook bij ons advies, temeer daar bij slechts 2 van deze 14 patiënten een (iets) te hoge dalspiegel werd gezien (2,0 en 2,1 mg/l). Vroege bepaling van de gentamicinespiegels kan de hiermee gepaard gaande toxiciteit voorkomen door aanpassen van de dosering bij deze groep patiënten.

Een belangrijke aanvulling op ons artikel is het doseringsadvies van Vervelde et al. voor prematuren met een postnatale leeftijd van 28 dagen (een groep patiënten die wij niet onderzochten) van eenmaal daags 4,5 mg/kg. Wel is dit advies gebaseerd op ervaring bij slechts 5 patiënten. Het is verder de vraag of een dosering van eenmaal daags 5 mg/kg bij deze patiënten niet een even goed advies is, met als voordeel dat die dosering meestal ook geadviseerd wordt bij oudere kinderen en volwassenen.