Inleiding
Angina pectoris is een diagnose die op grond van de anamnese wordt gesteld. Het is een symptoom van reversibele ischemie van de hartspier, zoals deze onder verschillende omstandigheden kan optreden. De klassieke, doorgaans inspanningsgebonden, angina pectoris berust op lokale en (of) meer diffuse atherosclerotische vernauwing van de kransslagaders, waardoor toename van de bloedstroom bij toegenomen behoefte slechts in beperkte mate mogelijk is. Dit is echter niet de enige verklaring voor angina pectoris. Zowel bij de vaak voorkomende inspanningsgebonden angina pectoris als bij andere uitingsvormen van angina pectoris, zoals angina pectoris in rust, variant-angina (Prinzmetal-angina) en instabiele angina pectoris blijken ook andere mechanismen in het spel te zijn: plaquebloeding en plaqueruptuur, vaatkramp en trombocytenaggregatie dragen in wisselende mate bij tot het ontstaan van angina pectoris. Bij de farmacotherapie van angina pectoris probeert men in te grijpen in deze mechanismen. De bijdrage van elke factor is vaak niet goed te ontrafelen, zeker niet bij de individuele patiënt. Dit leidt nogal eens tot het voorschrijven van meerdere medicamenten tegelijkertijd zonder duidelijke winst.
Dit overzicht beperkt zich tot de behandeling van stabiele angina pectoris. Bij de andere manifestaties van angina pectoris is ziekenhuisopname meestal geïndiceerd voor nadere diagnostiek en therapie. Bij aandoeningen waarbij angina pectoris kan ontstaan als secundair verschijnsel, zoals bij aortaklepstenose, hypertrofische cardiomyopathie, tachycardie of anemie, is behandeling van angina pectoris vaak zelfs schadelijk en dient de oorzaak te worden bestreden.
In het algemeen zal bij angina pectoris medicamenteuze therapie als eerste worden toegepast. Pas als het niet lukt met farmaca een voor de patiënt aanvaardbare kwaliteit van leven te bereiken, kan men overwegen kransvatchirurgie of ballondilatatie (percutane transluminale coronaria-angioplastiek) toe te passen.
Werkingsmechanisme van de anti-angineuze farmaca
De behoefte aan zuurstof kan worden verlaagd door de contractiliteit van het myocard te verminderen. Ook verlaging van de arteriële bloeddruk (afterload), zeker als deze verhoogd is, vermindert de zuurstofbehoefte van het hart. De bij inspanning optredende sinustachycardie kan tot angina pectoris leiden door directe toename van de zuurstofbehoefte.
Het aanbod van bloed kan worden vergroot, als kramp van het kransvat kan worden voorkomen. Dit speelt de voornaamste rol bij variant-angina, maar ook bij inspanning is lokaal spasme mogelijk, zij het waarschijnlijk bij uitzondering. Tachycardie door inspanning leidt tot verkorting van de diastole, waarin het grootste deel van de coronaire bloedstroom moet plaatsvinden. Voorkómen van de tachycardie kan daarom de nadelige gevolgen van de door een stenose beperkte coronaire bloedstroom beperken. Aangezien de doorbloeding van het myocard bepaald wordt door het verschil in druk tussen de epicardiaal gelegen kransslagaders en de binnenste laag van het myocard, leidt verhoging van de einddiastolische druk in de linker ventrikel bij reeds beperkte bloedstroom tot ischemie van de binnenlaag van het myocard. Deze subendocardiale ischemie kan worden voorkomen door vermindering van de einddiastolische druk door verlaging van de vullingsdruk (preload).
De verschillende soorten farmaca die bij angina pectoris kunnen worden toegepast hebben deels een uniek, deels een overlappend werkingsmechanisme. In tabel 1 is een overzicht gegeven van de verschillende groepen anti-angineuze farmaca en de mogelijke mechanismen waarop hun werking berust.
Nitraten
Een aanval van angina pectoris kan het best met sublinguaal gebruik van nitroglycerine worden beëindigd. De werking is snel, binnen 1-5 minuten en slechts zelden is meer nodig dan één dosis. Daarnaast is er plaats voor profylactisch gebruik van nitroglycerine door patiënten die goed kunnen voorspellen wanneer een pijnaanval kan optreden. Het kost vaak moeite patiënten ervan te overtuigen dat gewenning niet zal ontstaan, maar als dit lukt blijkt het een effectieve behandelingsmethode.
Langwerkende nitraatverbindingen hebben een beperkte plaats bij de preventie van angina pectoris. Ze dienen twee- tot viermaal per dag te worden toegediend.
Werkingsmechanisme
Nitroglycerine heeft een direct effect op de gladde-spiervezels van de bloedvaten. Relaxatie van de venen is voornamelijk verantwoordelijk voor de afname van de veneuze terugvloed en verlaging van de preload. Dit is waarschijnlijk de belangrijkste werking. Daarnaast is er een direct effect op de arteriële vaten, wat vooral van belang is voor het bestrijden van een coronair spasme. De bloeddrukdaling die bij gebruik van nitraten wordt gezien, berust zowel op vermindering van de veneuze terugvloed als op de arteriële vaatverwijding.
Farmacologie
De relaxatie van de gladde spieren berust op stimulatie van guanylaatcyclase, waarbij in aanwezigheid van cysteïne cyclisch guanosinemonofosfaat wordt gemaakt. Bij langdurige aanwezigheid van nitroglycerine kan de nitraatreceptor minder gevoelig worden en kan depletie van cysteïne ontstaan. Dit is één verklaring voor de tolerantie, die de werkzaamheid van nitraten beperkt. Dit vormt een probleem voor preparaten met verlengde werking: de organische nitroverbindingen en de nitroglycerinepreparaten voor orale en transdermale toediening.1 Een deel van de tolerantie kan mogelijk worden tenietgedaan door de dosis aanzienlijk te verhogen of te zorgen voor een nitraatvrij interval van ten minste enkele uren. Uiteraard ontbreekt in die periode ook de gewenste bescherming!
Farmacokinetiek
Sublinguaal toegediende nitroglycerine wordt ogenblikkelijk in het mondslijmvlies opgenomen en heeft een werkingsduur van ongeveer 20 minuten. Nitrobaat is vluchtig en heeft een houdbaarheid van ongeveer een half jaar indien het in een flesje met donker glas bewaard wordt; de beperkte, maar in de praktijk aanvaardbare houdbaarheid van nitroglycerine leidde tot de introductie van Nitrostat, waarbij nitroglycerine is gebonden aan een niet-vluchtige stof. De slijmvliesabsorptie kan mogelijk wat trager zijn.2 Dit leidt er misschien ook toe, dat Nitrostat wat minder snel een aanval van angina pectoris kan couperen. De houdbaarheid is verlengd tot een à twee jaar. Een orale spray met nitroglycerine (Nitrolingual) is een alternatief waarmee de ervaring in Nederland nog beperkt is.
Nitroglycerine-toediening per os is mogelijk als een coating er voor zorgt, dat de tablet (Nitrong) over langere tijd uiteenvalt. Door het ‘first-pass effect’ in de lever wordt het trinitraat omgezet in mono- en dinitraten in vrij lage concentraties. De constante bloedspiegel die wordt bereikt levert dan weer het probleem van tolerantie op.
Transdermale toediening van nitroglycerine (Transiderm-Nitro, Deponit, Nitro Mack) geeft momenteel aanleiding tot een levendige controverse over nitraattolerantie.3 De toedieningswijze is elegant en wordt goed door de patiënt geaccepteerd, maar de werkzaamheid op langere termijn is echter nog onvoldoende aangetoond. De akten zijn er niet over gesloten en verder onderzoek is nog nodig.
Isosorbidemono- en dinitraten leveren in principe gedurende 4-5 uren een nitraatspiegel op die werkzaam is. Ook hierbij blijkt dat langdurige en frequente toediening een groot deel van het gunstige effect op de inspanningstolerantie doet verdwijnen.4
Bijwerkingen
De enige belangrijke bijwerking van nitroglycerine is hoofdpijn. Deze verdwijnt vaak na voortgezet gebruik, maar is soms een reden definitief van nitraattherapie af te zien. Bij grote uitzondering kunnen bradycardie en bloeddrukdaling ontstaan, vooral bij het eerste gebruik.
?-adrenerge receptorblokkerende stoffen
Farmacologie
De werking van ?-blokkers is samengevat in tabel 1. Er is een groot aantal van deze middelen beschikbaar, die op een aantal punten van elkaar verschillen zonder dat hierdoor wezenlijk onderscheid in hun anti-angineus effect ontstaat. Dit betreft selectiviteit voor de ?1-adrenerge receptor (cardioselectiviteit), intrinsieke sympathicomimetische activiteit, membraanstabilisatie en vetoplosbaarheid.5 Het belangrijkste onderscheid voor de kliniek is dat tussen niet-selectieve ?-blokkers en selectief ?1-receptor blokkerende stoffen. De laatste laten in lage dosering de ?2-receptor, die onder andere in de bronchiaalboom aanwezig is, ongemoeid. Bij hogere dosering, die vaak voor de behandeling van angina pectoris nodig is, verdwijnen deze verschillen grotendeels.5
Bijwerkingen
De belangrijkste bijwerking van ?-blokkers is het ontstaan of verergeren van decompensatio cordis. Dit vormt dan ook een contra-indicatie. Bradycardie kan bij uitzondering een probleem zijn: een ?-blokker met intrinsieke sympathicomimetische activiteit (pindolol of alprenolol) kan dan worden gekozen. Een deel van het anti-angineuze effect wordt echter juist door de bradycardie veroorzaakt! Blokkade van de ?2-adrenerge receptor kan leiden tot asthma bronchiale bij daarvoor gevoelige patiënten. Een neiging tot asthma bronchiale biedt daarom slechts de mogelijkheid voor toepassing van een cardioselectieve ?-blokker in lage dosering, zoals metoprolol, atenolol of acebutolol. Ook bij bewezen coronairspasmen moet een ?-blokker vermeden worden: ?-adrenerge stimulatie van de coronairvaten leidt tot vernauwing, die dan niet kan worden tegengegaan. Claudicatio intermittens kan toenemen en er kan een Raynaud-fenomeen ontstaan onder invloed van hetzelfde mechanisme. Impotentie is een belangrijke bijwerking, die vaak in de spreekkamer niet aan de orde komt. Bijna alle ?-blokkers hebben affiniteit voor vet en kunnen slapeloosheid en onaangename dromen veroorzaken.
Calciumantagonisten
Farmacologie
Deze groep farmaca is het laatst voor de behandeling van angina pectoris ter beschikking gekomen. Hun uiteenlopende toepassingsmogelijkheden berusten alle op de remming van instroom van calciumionen over de celmembraan via de z.g. ‘slow channels’. De anti-angineuze werking berust enerzijds op een effect op de arteriolaire weerstand met daling van de bloeddruk, anderzijds op een directe verwijding van de coronairvaten (zie tabel 1). Dit leidt vooral bij nifedipine tot reflextachycardie, die de werking deels teniet kan doen. Dit betekent dat het toepassingsgebied, naast klassieke angina pectoris, juist die vormen van angina pectoris betreft waarbij spasme een rol speelt, met name variant-angina.
Bij gelijktijdige toediening van verapamil en digitalis moet de dosis van het laatste middel worden verminderd ter vermijding van intoxicatie.6 Van andere calciumantagonisten is dit niet duidelijk aangetoond. Bij gelijktijdige toediening van een orale ?-blokker en intraveneus verapamil (bijv. bij het termineren van een supraventriculaire tachycardie) kunnen ernstige bradycardie en bloeddrukdaling ontstaan. Dit treedt eigenlijk niet op bij orale toepassing van deze middelen.
Bijwerkingen
Naast de uit de werking te verklaren bloeddrukdaling en duizeligheid is bij gebruik van nifedipine oedeem van de voet beschreven. Bij gebruik van verapamil komen sinusknoop- en AV-knoopfunctiestoornissen voor, leidend tot bradycardie. Alle calciumantagonisten kunnen bijdragen aan het ontstaan van decompensatio cordis.
Conclusie
Bij het ontstaan van angina pectoris spelen meerdere pathofysiologische mechanismen een rol, die bij de individuele patiënt vrijwel nooit goed te onderscheiden zijn. Anti-angineuze farmaca kunnen op meerdere wijzen ingrijpen in deze mechanismen. Mede omdat angina pectoris een anamnestische en subjectieve klacht is, leidt dit vaak tot combinatie van alle vormen van medicatie, waarbij de patiënt wel 10 tot 15 tabletten per dag te slikken kan krijgen om twee of drie angineuze pijnaanvallen per dag te vermijden.
Op grond van de gerapporteerde ervaringen lijkt een behandeling met nitroglycerine nog steeds de eerste keus, gevolgd door de combinatie van nitroglycerine met een ?-blokker. Het effect van langwerkende nitraten op lange termijn is nog onzeker. Calciumantagonisten komen pas aan de orde als de genoemde behandelingen onvoldoende effect hebben, behalve als een coronair spasme overtuigend (zelden!) is aangetoond, want dan vormen ze de eerste keus. Een overzicht van de geneesmiddelen die bij angina pectoris kunnen worden gebruikt, wordt weergegeven in tabel 2.
Literatuur
Offerhaus L. Nitraten en tolerantie.Ned Tijdschr Geneeskd 1985; 129:2057-60.
Noonan PK, Benet LZ. Incomplete and delayedbioavailability of sublingual nitroglycerin. Am J Cardiol 1985; 55:184-7.
Abrams J. The brief saga of transdermal nitroglycerindiscs: paradise lost? Am J Cardiol 1984; 54: 220.
Thadani U, Fung H, Darke AC, Parker JO. Oral isosorbidedinitrate in angina pectoris: comparison of duration of action anddoseresponse relation during acute and sustained therapy. Am J Cardiol 1982;49: 411-9.
Frishman WH. Bèta-adrenoceptor antagonists: newdrugs and new indications. N Engl J Med 1981; 305: 500-6.
Klein HO, Lang R, Weiss E, et al. The influence ofverapamil on serum digoxin concentration. Circulation 1982; 65:998-1003.
(Geen onderwerp)
Tilburg, december 1987,
Koster geeft in de rubriek Farmacotherapie een voortreffelijk overzicht van de geneesmiddelen welke bij angina pectoris kunnen worden gebruikt (1987;2174-7). Zoals vaker in de rubriek Farmacotherapie, is de doelgroep niet duidelijk. Voor meer gespecialiseerden onder ons biedt de inhoud weinig nieuws. Voor de huisarts is het artikel te weinig praktisch gericht en zelfs soms verwarrend. In zijn conclusie stelt Koster dat nitroglycerine nog steeds de eerste keus is, gevolgd door de combinatie ervan met een β-blokker. Naar mijn inzicht had gesteld moeten worden dat de eerste doelstelling bij de behandeling van angineuze klachten is het voorkomen van ischemische perioden van het myocard en dat daartoe de β-blokker de eerste keus is. Een alsnog optredende angineuze aanval kan incidenteel behandeld worden met nitroglycerine.
(Geen onderwerp)
Amsterdam, december 1987,
Angina pectoris is een symptoom, dat als zodanig kan worden behandeld. Indien het aantal aanvallen gering is, bij voorbeeld ten hoogste enkele per week en bij zwaardere, uitzonderlijke inspanning, is het couperen van de aanval met nitroglycerine vaak voldoende. Indien de frequentie van aanvallen toeneemt en de klacht bij gewone dagelijkse inspanning optreedt, is toevoeging van een β-blokker zinvol.
Een andere vraag is, of symptoomloze ischemie (‘stille ischemie’) moet worden behandeld. Dit klinisch belangrijke probleem is sinds kort in de belangstelling en er zijn nog meer vragen dan antwoorden. Criteria voor de diagnostiek van stille ischemie staan nog onvoldoende vast en vereisen in ieder geval ambulante, continue registratie van het elektrocardiogram met Holter-apparatuur die aan strengere eisen van kwaliteit dient te voldoen dan nu gebruikelijk is. Als de conclusie van verder onderzoek zal zijn, dat er voldoende argumenten bestaan om stille ischemie te willen voorkómen, dan zijn nog steeds alle drie opties (nitraten, β-blokkers of calciumantagonisten) open.1 Er zijn nu nog onvoldoende argumenten om bij alle patiënten β-blokkade toe te passen om andere redenen dan symptomatische ischemie.
Pepine C, Singh B, Gibson R, Kent K. Report of group IV: management options. In: Cohn PF, Kannel WB, eds. Recognition, pathogenesis, and management options in silent coronary artery disease. Circ Monogr 1987; 75(suppl II): 52-3.
(Geen onderwerp)
Roden, 's-Hertogenbosch, februari 1988,
Met belangstelling hebben wij het artikel van Koster gelezen (1987;2174-7). Wij willen gaarne enkele aanvullingen geven betreffende de houdbaarheid en in vivo-beschikbaarheid van sublinguaal toe te dienen nitroglycerinetabletten. Sublinguale nitroglycerine-tabletten zijn in Nederland op de markt als Nitrobaat, Nitrostat en nitroglycerinetabletten van de ACF en Pharbita.
HoudbaarheidOmdat nitroglycerine vluchtig is, moeten de tabletten in glazen flesjes, voorzien van goed sluitende doppen met aluminiuminlays, worden afgeleverd. In de flesjes mogen geen watten, schuimrubbers, enz. aanwezig zijn om cumulatie van nitroglycerine in deze materialen te voorkomen. Mits bewaard onder deze omstandigheden zijn de tabletten meer dan 1 jaar houdbaar.
In de praktijk worden de dopjes van de flesjes vaak niet goed aangedraaid of worden de flesjes gedurende langere tijd (bijv. de nacht) in het geheel niet gesloten. Om de hoeveelheid ontwijkende nitroglycerine dan zoveel mogelijk te beperken, dienen (a) niet minder dan 10 tabletten per flesje te worden afgeleverd en (b) de hals van het flesje niet te breed te worden gekozen. Wanneer zich nl. ten minste 10 tabletten per flesje bevinden, dan is voor de meeste tabletten niet de diffusiesnelheid van nitroglycerine uit de tabletten de snelheidsbepalende stap, maar de diffusiesnelheid van het geneesmiddel vanuit de directe omgeving van de tabletten door het flesje naar buiten, welke rechtevenredig is met het oppervlak van de opening van het flesje. Omdat de dampspanning van nitroglycerine bij stijgende temperatuur toeneemt, is het raadzaam het flesje bij voorkeur in de buitenzak van het colbert te dragen in plaats van in de broekzak. Om de houdbaarheid van nitroglycerinetabletten te verbeteren, worden wel hulpstoffen aan het tablet toegevoegd. Bij Nitrostat is een geringe hoeveelheid polyethyleenglycol in het tablet verwerkt, waardoor de dampspanning van nitroglycerine met ongeveer 70% wordt verminderd, hetgeen vooral van waarde is indien de flesjes niet goed of helemaal niet worden gesloten.
In vivo-beschikbaarheidWanneer Nitrobaat-tabletten onder de tong worden geplaatst, zullen deze tabletten eerst uiteen moeten vallen voordat het geneesmiddel in het speeksel kan oplossen en vervolgens het mondslijmvlies passeert. Het uiteenvallen van deze tabletten blijkt in de praktijk afhankelijk te zijn van de mate waarin de tong wordt bewogen. Wanneer Nitrobaat-tabletten gedurende 1 minuut onder de tong zijn geplaatst, neemt de beschikbaarheid toe van ongeveer 12% bij een onbeweeglijke tong, naar ruim 60% bij een tong die sterk wordt bewogen. Nitrostat-tabletten vallen niet uiteen, maar lossen volledig in het speeksel op. Als gevolg hiervan is de beschikbaarheid minder afhankelijk van de beweeglijkheid van de tong. Wanneer deze tabletten gedurende 1 minuut onder de tong worden geplaatst, neemt de beschikbaarheid toe van ongeveer 40% bij een onbeweeglijke tong, naar ruim 60% bij een tong die licht wordt bewogen.
De maximale absorptie is 60%, hetgeen blijkt uit het toedienen van een oplossing van nitroglycerine onder de tong. De absorptiesnelheid van nitroglycerine uit Nitrobaat- en Nitrostattabletten verschilt bij equivalente beschikbaarheid niet significant.1
Lagas M, Duchateau AMJA. Sublingual nitroglycerin 1,2. Aangeboden voor plaatsing in het Pharm Weekbl Sci Ed.
(Geen onderwerp)
Amsterdam, april 1988,
De aanvulling op het overzicht door Lagas en Duchateau over de houdbaarheid en wijze van bewaren van nitroglycerine is welkom. Daaruit blijkt tevens dat het verschil in houdbaarheid tussen Nitrobaat en Nitrostat kleiner is dan wordt verondersteld, mits de adviezen van Lagas en Duchateau worden opgevolgd.
De mededeling van de inzenders betreffende de in vivo-beschikbaarheid is interessant, en na publikatie kan over hun onderzoek een goede mening worden gevormd. Mijn veronderstelling over de mogelijk tragere werking van Nitrostat bij een aanval van angina pectoris is gebaseerd op ervaringen in de dagelijkse praktijk (een zwak argument), maar wordt door het onderzoek van Noonan en Benet gesteund.1 Ook kan van belang zijn dat de hoeveelheid nitroglycerine in Nitrostat 0,4 mg bedraagt en in een halve tablet Nitrobaat 0,5 mg, een verschil van 20%. Uit Nitrobaat kan een deel van de werkzame stof verdampen, maar bij langer bewaren blijft bij Nitrostat het tablet niet geheel intact. Mijn opmerking was vooral bedoeld om de ‘voordelen’ van Nitrostat enigszins te relativeren.
Noonan PK, Benet LZ. Incomplete and delayed bioavailability of sublingual nitroglycerin. Am J Cardiol 1985; 55: 184-7.