artikel
Zie ook het artikel op bl. 535.
Inleiding
Calcium-antagonisten hebben zich naast langwerkende nitraten en ?-receptorblokkerende stoffen een plaats verworven bij de behandeling van patiënten met verschillende vormen van angina pectoris. Er zijn thans drie calcium-antagonisten in Nederland verkrijgbaar: verapamil (Isoptin), nifedipine (Adalat) en diltiazem (Tildiem). Voor de farmacologie en werkingsmechanismen mogen wij verwijzen naar enkele overzichtsartikelen.1-6 Een gunstig effect bij de verschillende uitingsvormen van angina pectoris zou op toename van de zuurstofvoorziening van het myocard kunnen berusten (via coronaire vasodilatatie en (of) verbeterde subendocardiale perfusie), of op afname van de zuurstofbehoefte van het myocard (door verlaging van de perifere weerstand, en (of) vermindering van de contractiliteit, en (of) afname van de hartfrequentie).
Bij de variantvorm van angina pectoris – ook wel Prinzmetal-angina pectoris genoemd – is het zuurstofaanbod plotseling afgenomen door spasme in een coronairarterie (eventueel gesuperponeerd op een anatomische stenose). Klinisch leidt dit tot aanvallen van angina pectoris in rust met elektrocardiografische tekenen van ernstige ischemie in de vorm van ST-segmentstijgingen. Hierbij kan (bij zuivere variant-angina overigens zelden) een infarct ontstaan bij ernstige geleidings- of ritmestoornissen (totaal AV-blok resp. kamerfibrilleren).
Calcium-antagonisten kunnen dergelijke spasmen opheffen of voorkomen (zie onder Variant-angina). Bij stabiele angina pectoris berust het gunstige effect waarschijnlijk vooral op de afname van de zuurstofbehoefte.
Van instabiele angina pectoris is sprake in de volgende gevallen:
– Nieuw ontstane (of na een interval zonder klachten opnieuw ontstane) angina pectoris: ‘de novo-angina’.
– Verergering van bestaande angina pectoris: toename in aantal en ernst van de aanvallen, aanvallen bij steeds geringere inspanning: ‘crescendo-angina’.
– Langdurige angineuze aanvallen in rust: ‘status anginosus’.
– Angina pectoris in de subacute fase van een infarct: ‘post-infarct’-angina.
De mechanismen die aan de instabiele angina ten grondslag liggen zijn nog onvoldoende opgehelderd. Misschien spelen spasme en trombocytenaggregatie daarbij een rol. Deze verschijnselen kunnen ook met elkaar samenhangen: spasme kan leiden tot schade aan het vat, gevolgd door trombocytenaggregatie; trombocytenaggregatie kan via het vrijkomen van tromboxaan A2 weer leiden tot spasme.
In het hierna volgende overzicht beschrijven wij de klinische werkzaamheid van calcium-antagonisten bij de verschillende vormen van angina pectoris, in vergelijking met die van ?-blokkers en isosorbidedinitraat. Wij laten daarbij de andere aandoeningen waarbij calcium-antagonisten eventueel van waarde zijn, buiten beschouwing: het acute myocardinfarct, decompensatio cordis, cardiomyopathie, hypertensie, pulmonale hypertensie, supraventriculaire tachycardieën en cardioplegie tijdens cardiochirurgische ingrepen.
Variant-angina
Bij de overigens zelden voorkomende variant-angina doet behandeling met calcium-antagonisten het aantal angineuze aanvallen sterk afnemen (tabel 1). De eerste drie in de tabel vermelde publikaties betreffen kleinschalige, gerandomiseerde onderzoekingen, waarin een korte periode van actieve medicatie werd vergeleken met een placeboperiode.7-9 Het vierde onderzoek is veel groter van opzet – hoewel niet gerandomiseerd – en het enige waarin ook op langere termijn (tot 9 maanden) het gunstige effect van – in dit geval nifedipine – werd aangetoond.10
Het grootste onderzoek, dat van Kimura uit Japan, is eveneens open en niet gerandomiseerd.11 De resultaten ervan zijn samengevat in tabel 2. Nifedipine en diltiazem zijn even effectief, verapamil is wat minder werkzaam. Van alle patiënten die met calcium-antagonisten werden behandeld, ondervond slechts 7,5 geen gunstige reactie (= een afname van het aantal aanvallen met meer dan 50).
?-blokkers waren ineffectief, dat wil zeggen dat geen of slechts geringe afname (minder dan 50) van het aantal aanvallen werd bereikt. Hoewel variant-angina goed kan reageren op behandeling met nitraten, zijn calcium-antagonisten toch de middelen van keuze (vooral nifedipine of diltiazem). De meeste patiënten in bovengenoemde onderzoekingen waren, voor zij de calcium-antagonist hadden gekregen, met nitraten behandeld, die onvoldoende soelaas hadden geboden.
Stabiele angina pectoris
Inspanningsonderzoek na één enkele dosis van een calcium-antagonist laat een toename zien van de inspanningsduur met een geringere maximale ST-segmentdepressie (vergeleken met de inspanningsproef na een placebo). Het effect lijkt wat gunstiger dan dat van propranolol, hoewel het aantal met propranolol behandelde patiënten klein is (tabel 3). Onderhoudsbehandeling levert resultaten op zoals samengevat in tabel 4. Voor dit overzicht werd gebruik gemaakt van dubbel-blinde, gerandomiseerde onderzoekingen, waarin de patiënt zijn eigen controle was (cross-over-principe). De berekende percentages zijn gewogen percentages, dat wil zeggen dat hierin het oorspronkelijke aantal patiënten in elk onderzoek is verwerkt. Een onderverdeling naar dosering werd niet gemaakt, omdat in dat geval te kleine patiëntengroepen zouden ontstaan. De patiënten hadden een gedocumenteerde coronaria-aandoening. Zowel met de verschillende calcium-antagonisten, als met isosorbidedinitraat en propranolol was er een duidelijke afname van het aantal angineuze aanvallen en de nitroglycerinebehoefte, terwijl de inspanningsduur toenam en de ischemische verschijnselen (ST-segmentdalingen) op het inspannings-ECG afnamen. Het effect van isosorbidedinitraat was het geringst en dat van combinaties van een calcium-antagonist met een ?-blokker het grootst.
Welke behandeling de voorkeur verdient, zal afhangen van contra-indicaties, te verwachten bijwerkingen (zie onder Instabiele angina pectoris) en van eventuele gunstige nevenwerkingen van het middel in kwestie, zoals samengevat in tabel 5. De aangetoonde secundair preventieve werking van ?-blokkers is bijvoorbeeld een gunstig bij-effect voor de patiënt met angina pectoris na een doorgemaakt infarct. Bij patiënten met een chronisch obstructieve longaandoening, die een contra-indicatie vormt voor toepassing van ?-blokkers, mag de negatief chronotrope werking van verapamil en in mindere mate diltiazem als een gunstig bij-effect worden beschouwd, omdat een langzamere frequentie een relatief langere diastole en dus betere perfusie met zich meebrengt. Daarnaast is het bronchospasmolytische effect van verapamil en diltiazem een gunstig neveneffect. De patiënt met decompensatio cordis kan baat hebben bij de nabelasting-verlagende werking van nifedipine en de voorbelasting-verlagende eigenschappen van isosorbidedinitraat.
In deze afwegingen kan ook het doseringsinterval van belang zijn: voor de calcium-antagonisten geldt een dosering van 3 à 4 maal daags, voor de ?-blokkers is 1 of 2 maal voldoende. Ook de kosten spelen een rol: isosorbidedinitraat is goedkoop, de calcium-antagonisten zijn duur.
Instabiele angina pectoris
Ook bij instabiele angina pectoris zijn calcium-antagonisten, vooral verapamil en nifedipine, werkzaam (ons is nog geen onderzoek bekend naar het effect van diltiazem bij deze aandoening). In tabel 6 zijn de resultaten vermeld van enkele kleine gerandomiseerde onderzoekingen met cross-over naar een (of meer) placeboperioden.45-47
Gerstenblith et al. verrichtten een eveneens dubbelblind gerandomiseerd onderzoek met nifedipine, waarbij twee parallelgroepen werden onderzocht (nifedipine of placebo).48 Van de 68 patiënten in de nifedipine-groep kregen 12 (18) een infarct of overleden, tegen 14 van de 70 patiënten (20) in de placebogroep. Het verschil is niet significant. Kransvatchirurgie was nodig bij resp. 18 van de 68 tegen 29 van de 70, ofwel 26 tegen 41 (p
Muller et al. vergeleken nifedipine in een gerandomiseerd onderzoek met ‘conventionele therapie’ (vooral ?-blokkers en nitraten).49 Beide groepen omvatten 63 patiënten. Afname van het aantal angineuze aanvallen was groter in de nifedipine-groep (-74) dan in de conventioneel behandelde groep (-57) en hetzelfde gold voor het nitroglycerineverbruik (-61 tegen -48). De sterfte tot en met 6 maanden na de acute periode verschilde niet: 5 (3) met nifedipine en 2 (3) bij conventionele behandeling. Dezelfde onderzoekers vergeleken ook nifedipine met placebo bij een groep patiënten met zg. ‘threatened infarction’, waarmee bedoeld werd langdurige pijn in rust met ECG-veranderingen: 43 (75) van de 57 patiënten met een dergelijke status anginosus, die met nifedipine werden behandeld (6 x 20 mgdag!), kregen later een infarct, een gelijk percentage als in de placebogroep (36 van de 48 of 75).50 De enzymatisch geschatte infarctgrootte verschilde niet.
Geconcludeerd kan worden dat bij instabiele angina pectoris behandeling met calcium-antagonisten leidt tot een afname van het aantal angineuze aanvallen, maar dat het natuurlijke beloop (sterfte en de ontwikkeling van een infarct) niet beïnvloed lijkt te worden.
Bijwerkingen
Alle calcium-antagonisten en isosorbidedinitraat kunnen door hun vaatverwijdende werking soms hoofdpijn en duizeligheid met orthostatische hypotensie veroorzaken; bij isosorbidedinitraat is dit zelfs de meest frequente – zij het vaak tijdelijke – bijwerking. Bradycardie (sinusbradycardie) komt veel voor bij behandeling met ?-blokkers en – zij het minder uitgesproken – met verapamil en diltiazem. Stoornissen van de sinusknoopfunctie vormen dus een contra-indicatie voor de toepassing van deze middelen. Hetzelfde geldt voor atrioventriculaire geleidingsstoornissen. Nifedipine en isosorbidedinitraat veroorzaken een reflex(sinus-)tachycardie, welke bij patiënten die geen ?3-blokkers ontvangen minder gewenst is. Oedeem (niet cardiaal), dat bij sterke perifere arteriële vaatverwijders gezien wordt, is een veel voorkomende bijwerking van nifedipine, maar de andere calcium-antagonisten kunnen dit ook veroorzaken. Behalve obstructieve longaandoeningen en claudicatio vormt ook decompensatio cordis een contra-indicatie voor toepassing van ?-blokkers.
Conclusie
Calcium-antagonisten zijn bij alle besproken vormen van angina pectoris – de variantvorm, de stabiele en de instabiele vorm – werkzaam. Bij variant-angina zijn vooral nifedipine en diltiazem middelen van eerste keuze. Bij stabiele angina pectoris is de keuze tussen calcium-antagonist, ?-blokker of isosorbidedinitraat mede afhankelijk van andere factoren (bijwerkingen, nevenaandoeningen). Bij instabiele angina pectoris is nog maar weinig bekend van het effect op de ‘natuurlijke historie’.
Literatuur
Henry PD. Comparative pharmacology of calcium-antagonists:nifedipine, verapamil and diltiazem. Am J Cardiol 1980; 46:1047-58.
Braunwald E. Mechanisms of action ofcalcium-channel-blocking-agents. N Engl J Med 1982; 307: 1618-27.
Antman EM, Stone PH, Muller JE, Braunwald E.Calcium-channel-blocking-agents in the treatment of cardiovascular disorders.Part I: Basic and clinical electrophysiologic effects. Ann Intern Med 1980;93: 875-85.
Stone PH, Antman EM, Muller JE, Braunwald E.Calcium-channel-blocking-agents in the treatment of cardiovascular disorders.Part II: Hemodynamic effects and clinical applications. Ann Intern Med 1980;93: 886-904.
Mitchell LB, Schroeder JB, Mason JW. Comparative clinicalelectrophysiologic effects of diltiazem, verapamil and nifedipine: a review.Am J Cardiol 1982; 49: 629-35.
Millard RW, Lathrop DA, Grupp G, Ashraf M, Grupp IL,Schwartz A. Differential cardiovascular effects ofcalcium-channel-blocking-agents: potential mechanisms. Am J Cardiol 1982; 49:499-506.
Schroeder JS, Lamb IH, Ginsburg R, Bristow MR, Hung J.Diltiazem for long-term therapy of coronary artery spasm. Am J Cardiol 1982;49: 533-7.
Pepine CJ, Feldman RL, Whittle J, Curry RC, Conti CR.Effects of diltiazem in patients with variant angina: a randomizeddouble-blind trial. Am Heart J 1981; 101: 719-25.
Johnson SM, Mauritson DR, Willerson JT, Hillis LD. Acontrolled trial of verapamil for Prinzmetal's variant angina. N Engl JMed 1981; 304: 862-6.
Antman E, Muller J, Goldberg S, et al. Nifedipine forcoronary-artery spasm. Experience in 127 patients. N Engl J Med 1980; 302:1269-73.
Kimura E, Kishida H. Treatment of variant angina withdrugs. A survey of 11 cardiology institutes in Japan. Circulation 1981; 63:844-8.
Koiwaya Y, Nakamura M, Mitsutake A, Tanaka S, TakeshitaA. Increased exercise tolerance after oral diltiazem, a calcium antagonist,in angina pectoris. Am Heart J 1981; 101: 143-9.
Wagniart P, Ferguson RJ, Chaitman BR, et al. Increasedexercise tolerance and reduced electrocardiographic ischemia with diltiazemin patients with stable angina pectoris. Circulation 1982; 66:23-8.
Chaitman BR, Wagniart P, Paternac A, et al. Improvedexercise tolerance after propranolol, diltiazem or nifedipine in aginapectoris: comparison 1 at 1, 3 and 8 hours and correlation with plasma drugconcentration. Am J Cardiol 1984; 53: 1-9.
Corbalan R, Gonzalez R, Chamorro Munoz M, Rodriguez JA,Casanegra P. Effect of a calcium inhibitor, nifedipine, on exercise tolerancein patients with angina pectoris. A double blind study. Chest 1981; 79:302-5.
Zacca NM, Verani MS, Chahine RA, Miller RR. Effect ofnifedipine on exercise-induced left ventricular dysfunction and myocardialhypoperfusion in stable angina. Am J Cardiol 1982; 50: 689-95.
Pool PE, Seagren SC, Bonanno JA, Sael AF, Dennish GW. Thetreatment of exercise-inducible chronic stable angina with diltiazem. Chest1980; 78: 234-8.
Low RI, Takeda P, Lee G, Mason DT, Awan NA, DeMaria AN.Effects of diltiazem-induced calcium blockade upon exercise capacity ineffort angina due to chronic coronary artery disease. Am Heart J 1981; 101:713-8.
Hossack KF, Bruce RA. Improved exercise performance inpersons with stable angina pectoris receiving diltiazem. Am J Cardiol 1981;47: 95-101.
Hung J, Lamb IH, Conolly SJ, Jutzy KR, Goris ML,Schroeder JS. The effect of diltiazem and propranolol alone and incombination, on exercise performance and left ventricular function inpatients with stable effort angina: a double-blind, randomized, andplacebocontrolled study. Circulation 1983; 68: 560-7.
Go M, Hollenberg M. Improved efficacy of high-dose versusmedium- and low-dose diltiazem therapy for chronic stable angina pectoris. AmJ Cardiol 1984; 53: 669-73.
O'Hara MJ, Khurmi NS, Bowles MJ, Subramanian VB,Doré CJ, Raftery EB. Comparison of diltiazem at two dose levels withpropranolol for treatment of stable angina pectoris. Am J Cardiol 1984; 54:477-81.
Petriu MA, Crawford MH, Sorensen SG, Chaudhuri TK, LevineS, O'Rourke RA. Short- and long-term efficacy of high-dose oraldiltiazem for angina due to coronary artery disease: a placebo-controlledrandomized, double-blind cross-over study. Circulation 1983; 68:139-47.
Lindenborg BS, Weiner DA, McCabe CH, Cutler SS, Ryan TJ,Klein MD. Efficacy and safety of incremental doses of diltiazem for thetreatment of stable angina pectoris. J Am Coll Cardiol 1983; 2:1129-33.
Subramanian VB, Khurmi NS, Bowles MJ, O'Hara M,Raftery EB. Objective evaluation of three dose levels of diltiazem inpatients with chronic stable angina. J Am Cardiol 1983; 4: 1144-53.
Hossack KF, Kannagi T, Day B, Bruce RA. Long-term studyof high-dose diltiazem in chronic stable exertional angina. Am Heart J 1984;107: 1215-20.
Moskowitz RM, Piccini PA, Nacarelli GV, Zelis R.Nifedipine therapy for stable angina pectoris: preliminary results of effectson angina frequency and treadmill exercise response. Am J Cardiol 1979; 44:811-6.
Lynch P, Dargie H, Krikler S, Krikler D. Objectiveassessment of antianginal treatment: a double-blind comparison ofpropranolol, nifedipine and their combination. Br Med J 1980; iii:184-7.
Mueller HS, Chahine RA. Interim report of multicenterdouble-blind, placebo-controlled studies of nifedipine in chronic stableangina. Am J Med 1981; 71: 645-57.
Dawson JR, Whitaker NHG, Sutton GC. Calcium-antagonistdrugs in chronic stable angina. Comparison of verapamil and nifedipine. BrHeart J 1981; 46: 508-12.
Livesley B, Catley PF, Campbell RC, Oram S. Double-blindevaluation of verapamil, propranolol and isosorbide dinitrate against aplacebo in the treatment of angina pectoris. Br Med J 1973; i:375-8.
Subramanian VB, Lahiri A, Paramasivan R, Raftery EB.Verapamil in chronic stable angina. A controlled study with computerisedmultistage treadmill exercise. Lancet 1980; ii: 841-4.
Pine MB, Citron PD, Bailly DJ, et al. Verapamil versusplacebo in relieving stable angina pectoris. Circulation 1982; 65:17-22.
Johnson JT, Hillis LD. Double-blind, randomized,placebo-controlled comparison of propranolol and verapamil in the treatmentof patients with stable angina pectoris. Am J Med 1981; 71: 443-51.
Leon MB, Rosing DR, Bonow RO, Lipson LC, Epstein SE.Clinical efficacy of verapamil alone and combined with propranolol intreating patients with chronic stable angina pectoris. Am J Cardiol 1981; 48:131-9.
Frishman WH, Klein NA, Strom JA, et al. Superiority ofverapamil to propranolol in stable angina pectoris: a double-blind,randomized cross-over trial. Circulation 1982; 65 (Suppl i): 51-9.
Sadick NN, Tan ATH, Fletcher PJ, Morris J, Kelly DT. Adouble-blind randomized trial of propranolol and verapamil in the treatmentof effort angina. Circulation 1982; 66: 574-9.
Subramanian VB, Bowles MJ, Khurmi NS, Davies AB, RafteryEB. Randomized double-blind comparison of verapamil and nifedipine in chronicstable angina. Am J Cardiol 1982; 50: 696-703.
Brodsky SJ, Cutler SS, Weiner DA, McCabe CH, Ryan TJ,Klein MD. Treatment of stable angina of effort with verapamil: adouble-blind, placebo-controlled randomized cross-over study. Circulation1982; 66: 569-73.
Danahy DT, Burwell DT, Aronow WS, Prakash R. Sustainedhemodynamic and antianginal effect of high dose oral isosorbide dinitrate.Circulation 1977; 55: 381-7.
Lee G, Mason DT, DeMaria AN. Effects of long-term oraladministration of isosorbide dinitrate on the antianginal response tonitroglycerin. Absence of nitrate cross-tolerance and self-tolerance shown byexercise testing. Am J Cardiol 1978; 41: 82-7.
Schneider WU, Bussmann WD, Stahl B, Kaltenbach M.Dose-response relation of anti-anginal activity of isosorbide dinitrate. Am JCardiol 1984; 53: 700-5.
Goldberg AN, Moran JF, Butterfield TK, Nemickas R,Bermudez GA. Therapy of angina pectoris with propranolol and long actingnitrates. Circulation 1969; 39: 847-53.
Alderman EL, O'Davies RO, Crawley, et al.Dose-response effectiveness of propranolol for the treatment of anginapectoris. Circulation 1975; 51: 964-75.
Capucci A, Brachetti D, Carini GC, et al. In: Parodi O,et al., eds. Verapamil versus propranolol for angina at rest. Am J Cardiol1982; 50: 923-8.
Parodi O, Simonetti I, L'Abbate A, Maseri A.Verapamil versus propranolol for angina at rest. Am J Cardiol 1982; 50:923-8.
Previtali M, Salerno JA, Tavazzi L, et al. Treatment ofangina at rest with nifedipine: a short-term controlled study. Am J Cardiol1980; 45: 825-30.
Gerstenblith G, Ouyang P, Achuff SC, et al. Nifedipine inunstable angina. A bouble-blind, randomized trial. N Engl J Med 1982; 306:885-9.
Muller JE, Turi ZG, Pearle DL, et al. Nifedipine andconventional therapy for unstable angina pectoris: a randomized, double-blindcomparison. Circulation 1984; 69: 728-39.
Muller JE, Morrison J, Stone PH, et al. Nifedipinetherapy for patients with threatened and acute myocardial infarction: arandomized, double-blind, placebocontrolled comparison. Circulation 1984; 69:740-7.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Reacties