Fibroserende aandoeningen

Een 40-jarige vrouw komt op de polikliniek Inwendige geneeskunde vanwege een blauw-wit-rode verkleuring van de vingertoppen en vermoeidheid. Daarnaast heeft zij een strakke huid aan de vingers en kortademigheid. Op basis van de anamnese, en het lichamelijk en aanvullend onderzoek stellen we de diagnose ‘diffuse systemische sclerose met betrokkenheid van huid en longen’. In de jaren daarna wordt zij behandeld met verschillende immunosuppressiva. De longfibrose is echter progressief (figuur 1). Na behandeling met imatinib mesilaat treedt regressie op van de CT-scanafwijkingen en stabiliseert de longfunctie. Na 3 jaar neemt de kortademigheid echter toe en vermindert haar longfunctie. Ook met beeldvormend onderzoek zien we voortgang van de fibrose. Door het ontbreken van aanvullende medicamenteuze behandelopties overwegen we nu stamceltransplantatie. Kunnen we binnenkort nieuwe antifibrotische therapieën inzetten om patiënten als deze beter te behandelen?

Fibrose is de pathologische uitkomst van diverse aandoeningen. Zeldzame ziekten als idiopathische pulmonale fibrose en systemische sclerose worden gekenmerkt door fibrose. Maar ook bij vaker voorkomende aandoeningen, zoals myocardinfarct, levercirrose, nieraandoeningen, en inflammatoire huid- en darmziekten, vormt fibrose een belangrijk pathologisch kenmerk.1

De depositie van collageen is een onmisbaar en omkeerbaar onderdeel van de wondgenezing. Dit proces kan echter ontsporen en het weefselherstel kan zich progressief ontwikkelen tot een fibrotische respons. Dit zal vooral optreden bij ernstige weefselschade, bij herhaaldelijke weefselschade op dezelfde locatie of wanneer het genezingsproces, dat normaliter strikt gereguleerd is, ontregeld raakt. Hoewel fibrose een belangrijke oorzaak is van morbiditeit en mortaliteit in de westerse wereld zijn er maar weinig behandelingen die het beloop van een fibrotisch proces gunstig kunnen beïnvloeden in de vorm van stabilisatie of vermindering van de fibrose.

In dit artikel bespreken we beknopt de huidige kennis over de pathogenese van fibrose en de daaraan gerelateerde huidige en toekomstige behandelopties.

Pathogenese

Fibrose wordt gekenmerkt door een abnormale en verhoogde proliferatiesnelheid van fibroblasten en door een overmatige accumulatie van componenten van het bindweefsel (extracelullaire matrix). Dit betreft voornamelijk collageen, maar ook glycosaminoglycanen, zoals hyaluronzuur, en glycoproteïnen, zoals fibronectine. Het fibrotische proces kan leiden tot het verlies van de orgaanfunctie en uiteindelijk tot overlijden.2 De pathogenese van fibrose is complex en omvat diverse celtypen.

Hoewel de factor of factoren die het daadwerkelijke proces van fibrose initiëren veelal onbekend zijn, onderscheiden we wel verschillende oorzaken van fibrose. Zo kan fibrose ontstaan door een gestoorde wondgenezing na schade of door chronische ontsteking. De ontsteking kan infectieus van aard zijn, bijvoorbeeld bij hepatitis, of non-infectieus, zoals gezien wordt bij een deel van de patiënten met een immuungemedieerde aandoening als systemische sclerose of sarcoïdose.

In een recente studie werden in de huid van patiënten met systemische sclerose verhoogde waarden van RNA-sequenties van Rhodotorula gevonden; de inflammatoire respons bij systemische sclerose wordt mogelijk getriggerd door deze component van het humane mycobioom van de huid.3 Bij idiopathische pulmonale fibrose lijkt de bijdrage van een ontstekingsreactie beperkt en staat disfunctie van alveolaire epitheelcellen meer op de voorgrond.4 Maar bij alle vormen van fibrose is de differentiatie en activatie van myofibroblasten een van de belangrijkste processen.

Myofibroblasten zijn de voornaamste producenten van collageen en andere extracelullaire-matrixcomponenten. Ze bevatten tevens α-actine, een eiwit dat celcontractie mogelijk maakt en zo bijdraagt aan orgaanvervorming en -disfunctie.5 Myofibroblasten ontstaan uit fibroblasten die lokaal aanwezig zijn, of door differentiatie van infiltrerende fibrocyten of van lokale epitheel- of endotheelcellen.6 Fibrocyten zijn circulerende bindweefselvoorlopercellen. De transformatie van voorlopercellen tot myofibroblasten staat onder invloed van diverse groeifactoren, cytokinen en stollingsfactoren. De continue of sterk toegenomen productie van dergelijke groeifactoren en cytokinen of een verhoogde expressie van de respectievelijke receptoren draagt dus in belangrijke mate bij aan het fibrotische proces.6 Een aantal belangrijke mediatoren en de effectormechanismen van fibroblasten en myofibroblasten die bijdragen aan fibrose zijn weergegeven in de tabel en figuur 2.

De vorming van myofibroblasten speelt tevens een cruciale rol in het wondgenezingsproces. Met het voortschrijden van het genezingsproces verdwijnen de myofibroblasten uiteindelijk via apoptose. Er is een hypothese die stelt dat bij fibrose deregulatie van dit apoptotische proces kan optreden, waardoor er meer myofibroblasten actief blijven.9 Daarnaast zijn er aanwijzingen dat epigenetische veranderingen in de fibroblasten of myofibroblasten kunnen bijdragen aan fibrosevorming.10,11

Zoekstrategie naar relevante artikelen

Met een systematische zoekopdracht zochten we in PubMed naar relevante artikelen op het gebied van de behandeling van patiënten met fibrose op basis van de bekende mogelijke aangrijpingspunten. We gebruikten daarvoor de volgende zoekstrategie: ((((((((idiopathic pulmonary fibrosis OR interstitial pulmonary fibrosis OR lung fibrosis OR systemic sclerosis OR scleroderma OR myelofibrosis) [All Fields]) AND (treatment OR therapy OR trial) [All Fields]) AND (“2004”[Date - Publication]: “2014”[Date - Publication])) AND (IL13 OR TGF OR CTGF OR LOXL2 OR PDGF OR TGF OR TNF or imatinib mesylate OR nintedanib OR tyrosine kinase OR pirfenidone) [All Fields])))) AND English[Language].

De resultaten van de zoekstrategie zijn weergegeven in figuur 3.

Behandeling

Bij de therapie voor patiënten met fibrose verdient behandeling van een onderliggende aandoening natuurlijk de voorkeur. Bij virale hepatitis is bijvoorbeeld gebleken dat succesvolle behandeling van de virale infectie kan resulteren in regressie van fibrose. Dit is recent nog in het NTvG aan de orde geweest.12 Dit inzicht heeft een kentering teweeggebracht in de zienswijze van fibrose, namelijk van een irreversibele aandoening naar een proces dat bij specifieke patiënten omkeerbaar kan zijn. Dit heeft vanzelfsprekend belangrijke implicaties voor de behandeling van patiënten met fibrose. Wanneer er echter geen curatieve opties bestaan voor de onderliggende ziekte, zijn er nog diverse behandelopties.

Wij beschrijven hier de belangrijkste therapeutische opties die al klinisch toegepast worden of die momenteel getest worden in klinische trials. Deze behandelopties zijn ingedeeld op basis van de diverse aangrijpingspunten; in figuur 4 staat hiervan een overzicht.

Klassieke immunosuppressiva

Omdat inflammatie een belangrijke rol speelt in het ontstaan van veel vormen van fibrose lijkt remming van de pro-inflammatoire cascades logisch bij de behandeling van patiënten met fibrose. Glucocorticoïden en andere ‘klassieke’ immuunmodulerende middelen, zoals azathioprine, methotrexaat en mycofenolzuur, en cytostatische middelen, zoals cyclofosfamide, bleken niet effectief bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose. Dit is in overeenstemming met de huidige hypothese dat ontsteking slechts een beperkte rol speelt bij deze ziekte, maar dat juist disfunctie van alveolaire epitheelcellen en de daarop volgende vorming van foci van actieve fibroblasten centraal staat.4 In 1 studie bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose werd zelfs oversterfte gevonden bij de groep die behandeld werd met de combinatie van prednison, azathioprine en N-acetylcysteïne.13 Bovendien werden de patiënten die met deze combinatie werden behandeld vaker in het ziekenhuis opgenomen vergeleken met de met placebo behandelde groep.13

Klassieke immunosuppressiva zijn in de praktijk wel effectief bij de behandeling van patiënten die bijvoorbeeld fibrose hebben in het kader van een onderliggende systeemziekte, hoewel gerandomiseerde studies hiervoor ontbreken. Bij een significant aantal patiënten zijn deze therapieën echter ineffectief en voor die groep zijn nieuwe therapeutische opties noodzakelijk.

Met de opkomst van monoklonale antilichamen tegen tumornecrosefactor(TNF)-α bij de behandeling van patiënten met reumatische of immuungemedieerde inflammatoire ziekten nam ook de interesse om patiënten met idiopathische pulmonale fibrose te behandelen met TNF-α-blokkade toe. Hoewel de remming van TNF-α in dierexperimentele studies resulteerde in een afname van vroege en late fibrose, toonde een klinische studie bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose geen significante verbetering aan met de TNF-remmer etanercept.14 TNF-α-blokkade is eveneens ineffectief gebleken bij de behandeling van fibrose bij patiënten met systeemziekten.

Vanwege de ineffectiviteit van bovengenoemde middelen zijn in diverse studies verscheidene nieuwe potentiële aangrijpingspunten voor anti-fibrotische therapie geëvalueerd. Een aantal van deze behandelmogelijkheden en hun aangrijpingspunten bespreken we hierna.

Directe remming van myofibroblastactivatie

Pirfenidon is een oraal beschikbaar klein molecuul (‘small molecule’). Hoewel het exacte moleculaire werkingsmechanisme niet helemaal duidelijk is, wordt op basis van in-vitrostudies verondersteld dat pirfenidon de proliferatie van, en de synthese van pro-fibrotische en inflammatoire mediatoren en de collageensynthese door fibroblasten en myofibroblasten remt. Het is het eerste specifieke anti-fibrotische middel dat op basis van 2 fase III-studies werd toegelaten voor de behandeling van patiënten met idiopathische pulmonale fibrose in Europa en Japan en vervolgens ook in de Verenigde Staten.15

Behandeling met pirfenidon leidde tot een afname van het longfunctieverval (verschil in geforceerde vitale capaciteit: 4,4%), en een toename van het uithoudingsvermogen en de progressie-vrije overleving (3% overleden in pirfenidongroep vs. 7% in placebogroep na 72 weken).15Deze studie is een zogenaamde ‘landmark’-studie geweest in de behandeling van patiënten met idiopathische pulmonale fibrose. Bovendien was pirfenidon effectief in experimentele modellen voor leverfibrose, nierfibrose, hypertrofische cardiomyopathie en stralingsgeïnduceerde fibrose. Nieuwe studies zullen moeten uitwijzen of pirfenidon werkzaam is bij patiënten met fibroserende aandoeningen anders dan idiopathische pulmonale fibrose.

Tot op heden is idiopathische pulmonale fibrose echter de enige indicatie voor pirfenidon. Er is dus behoefte aan ontwikkeling van nieuwe medicijnen voor behandeling van patiënten met fibrose in het kader van systeemziekten, temeer daar pirfenidon een kostbaar middel is en dus beperkt inzetbaar is.

Remming van klassieke pro-fibrotische groeifactoren

Transformerende groeifactor(TGF)-β en ‘platelet-derived growth factor’ (PDGF) worden sinds langere tijd beschouwd als factoren die in belangrijke mate bijdragen aan fibrose, voornamelijk via het stimuleren van de differentiatie en activatie van fibroblasten en myofibroblasten. Ze zijn daarom aantrekkelijke doelwitten (‘targets’) voor de behandeling van patiënten met fibrose.

TGF-β Tot dusverre zijn verschillende strategieën ontwikkeld om te interfereren met TGF-β-geïnduceerde cellulaire processen. De klinische toepasbaarheid van sommige van deze strategieën is echter mogelijk beperkt, omdat TGF-β onder bepaalde omstandigheden als tumorsuppressor kan fungeren.

SB-525334, een remmer van de TGF-β-receptor type 1, remde de vorming van longfibrose in een dierexperimentele studie. Inmiddels wordt deze stof geëvalueerd in diverse klinische studies bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose of pulmonale hypertensie.16

‘Connective tissue growth factor’ (CTGF) heeft een synergistisch effect op de TGF-β-signalering en de expressie ervan is verhoogd in fibrotisch weefsel. In diverse diermodellen werd de productie van extracelullaire matrix geremd door FG-3019, een monoklonaal antilichaam tegen CTGF.17 Momenteel wordt de effectiviteit van FG-3019 onderzocht in een fase II-studie bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose.

Verscheidene tyrosinekinaseremmers, waaronder imatinib mesilaat, remmen de TGF-β-signaleringscascade via blokkade van het signaleringsmolecuul Abl; daarmee remmen ze de TGF-β-geïnduceerde collageenproductie.18 Daarnaast blokkeren tyrosinekinaseremmers veelal ook andere moleculen die bijdragen aan fibrose (zie onder het kopje ‘PDGF’).

Directe TGF-β-blokkade geeft een hoog risico op bijwerkingen, bijvoorbeeld op het ontstaan van maligniteiten. Daarom is onderzocht of bij de behandeling van patiënten met fibrose geïnterfereerd kan worden op het niveau van activatie van het TGF-β-molecuul. TGF-β wordt in latente vorm uitgescheiden en dient vervolgens geactiveerd te worden, onder andere door integrines. Bij fibrosevorming draagt integrine α_vβ₆ in belangrijke mate bij aan TGF-β-activatie. Behandeling met monoklonale antilichamen tegen α_vβ₆ resulteerde in een afname van fibrose in diermodellen voor idiopathische pulmonale fibrose.19 STX-100, een monoclonaal antilichaam tegen humaan α_vβ₆,wordt op dit moment onderzocht in fase II-studies.

PDGF Tot dusverre richten strategieën die interfereren met door PDGF geïnduceerde cellulaire responsen zich veelal op het blokkeren van de activiteit van de PDGF-receptor. Dit komt omdat andere opties, waaronder monoklonale antistoffen tegen het PDGF-molecuul, nog niet beschikbaar zijn.20

Tyrosinekinaseremmers, zoals imatinib mesilaat en dasatinib, remmen de activatie van de PDGF-receptor. In verscheidene klinische studies werd aangetoond dat imatinib mesilaat effectief kan zijn bij de behandeling van patiënten met huid- of longfibrose in het kader van de systeemziekte systemische sclerose.21 Tyrosinekinaseremmers met specificiteit voor de PDGF-receptor bleken ook effectief in diermodellen voor onder andere cardiale fibrose,22 en in ex-vivomodellen voor orbitale fibrose.20

Recent werd een volledig human monoklonaal antilichaam tegen PDGF-receptor-α ontwikkeld. In een model voor niet-kleincellig longcarcinoom werd aangetoond dat dit antilichaam PDGF-geïnduceerde fibroblastproliferatie kan onderdrukken.8,23 Er zijn geen studies bekend naar de effecten van deze antilichamen bij patiënten met primaire fibroserende aandoeningen.

Nintedanib is een tripeltyrosinekinaseremmer die naast de PDGF-receptor ook de fibroblastgroeifactor(FGF)-receptor en de vasculaire endotheliale groeifactor(VEGF)-receptor remt. Daardoor wordt de activiteit van fibroblasten geremd. In recente studies bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose werd aangetoond dat nintedanib de longfunctieachteruitgang significant tegenging. Nintedanib is daarmee een nieuw baanbrekend middel in de behandeling van deze ziekte,24 en mogelijk van andere fibroserende aandoeningen waarin FGF, PDGF en VEGF een pathogene bijdrage leveren.

Overige behandelopties

Behalve het specifiek blokkeren van klassieke pro-fibrotische groeifactoren, van hun receptoren of van moleculen die verder in de signaleringsroute gelegen zijn, is een aantal andere potentiële behandelopties geopperd. Deze omvatten onder andere behandelingen die selectief gericht zijn op interleukine(IL)-13, stimulatoren van collageenstabilisatie en het remmen van interacties tussen fibroblasten en cellen van het monocyt-macrofaagsysteem. We bespreken hier kort de belangrijkste ontwikkelingen op deze gebieden.

IL-13 In de context van fibroserende aandoeningen is IL-13 de meest bestudeerde cytokine. Bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose is de expressie van IL-13 en van de IL-13-receptor in hun longweefsel en leukocyten verhoogd. IL-13 induceert fibrose door directe stimulatie van fibroblasteffectorfuncties. In diermodellen voorkwam blokkade van IL-13 met tralokunimab, een monoklonaal antilichaam tegen IL-13, ontwikkeling van leverfibrose. In een gehumaniseerd muismodel van idiopathische pulmonale fibrose leidde behandeling met een ander monoklonaal anti-IL-13-antilichaam, lebrikizumab, tot remming van longfibrose en stimuleerde dit het herstel van beschadigd longweefsel.7 Tralokinumab en lebrikizumab worden momenteel in fase II-studies onderzocht bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose. Bovendien lopen er studies naar de effecten van IL-13-blokkade op fibrose in het kader van systeemziekten.

Collageenstabilisatie Lysyloxidase-2 (LOXL2) speelt een belangrijke rol in de bindweefselstabiliteit via de vorming van crosslinks tussen collageen en elastine. De expressie van LOXL2 is verhoogd bij idiopathische pulmonale fibrose en monoklonale antilichamen tegen LOXL2 remmen experimenteel-geïnduceerde longfibrose in muizen.25 Simtuzumab, een monoclonaal antilichaam tegen LOXL2, wordt in fase II-studies onderzocht bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose of leverfibrose.

Macrofaag-fibroblastinteractie Recombinant pentraxine-2 (PRM-151) bindt enerzijds aan het wondoppervlak en anderzijds aan monocyten. Het stimuleert de ontwikkeling van zogenaamde regulatoire macrofagen die wonddébris en apoptotische myofibroblasten opruimen. In diverse preklinische fibrosemodellen was PRM-151 effectief. Uit een eerste studie bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose bleek dat gebruik van PRM-151 veilig was en dat het middel goed werd verdragen. Ook was het PRM-151 effectief in een fase II-studie bij patiënten met myelofibrose.26

Conclusie

De exacte pathogenese van fibrose is tot op heden niet opgehelderd, maar het is wel duidelijk dat verschillende pro-fibrotische groeifactoren, interleukinen, myofibroblastdifferentiatie en -activatie, cellulaire interacties en epigenetische modificaties een belangrijke bijdrage leveren. Momenteel zijn de therapeutische opties voor de behandeling van patiënten met fibrose beperkt, en de bekende immuunsuppressieve middelen zijn ineffectief bij een groot aantal patiënten met fibrose in het kader van een systeemziekte. Het belang van vroegtijdige interventie in fibrotische processen wordt onderkend en daarom zijn veel verschillende studies gedaan naar nieuwe behandelmogelijkheden.

Pirfenidon werkt direct op myofibroblasten en wordt intussen met succes ingezet bij de behandeling van patiënten met idiopathische pulmonale fibrose. Preklinische studies suggereren dat pirfenidon ook gebruikt kan worden bij patiënten met fibrose van andere orgaansystemen. Tot op heden is idiopathische pulmonale fibrose echter de enige indicatie voor pirfenidon. De tyrosinekinaseremmer nintedanib lijkt eveneens succesvol bij de behandeling van patiënten met idiopathische pulmonale fibrose, terwijl sommige vormen van systemische sclerose lijken te verminderen na behandeling met de tyrosinekinaseremmer imatinib mesilaat.

Eventuele nieuwe behandelmogelijkheden zijn nog niet verder dan fase I/II-studies en worden voor een groot deel uitgerold bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose. De toekomst zal moeten uitwijzen of deze therapieën ook toegepast kunnen worden bij de behandeling van patiënten met fibrose in het kader van systeemaandoeningen. Gezien de multifactoriële pathogenese van fibrose kan de combinatie van enkele medicijnen overwogen worden.