Samenvatting
Een 14-jarige jongen presenteerde zich met acute buikpijn, braken en diarree. Door middel van een colon-inloopfoto werd een colocolische invaginatie gediagnosticeerd; de afwijking werd bij deze procedure tevens met succes gereponeerd. In het gehele colon waren honderden poliepen aanwezig. Genetisch onderzoek liet een MutYH-genmutatie zien. De behandeling bestond uit proctocolectomie met ileoanale pouch-anastomose. Het pathologische preparaat toonde, naast multipele adenomen, een intramucosaal carcinoom. MutYH-geassocieerde polyposis coli is een autosomaal recessieve aandoening als gevolg van een mutatie in het MutYH-gen, leidend tot een polyposis coli. Invaginatie als symptoom hierbij is zeldzaam. Patiënten dienen preventief chirurgisch behandeld te worden vanwege het hoge risico op het ontstaan van een colorectaal carcinoom.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1589-92
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
(Geen onderwerp)
Leiden, juli 2007,
Collega’s Schrier et al. beschrijven een opmerkelijke darminvaginatie bij een 14-jarige jongen, veroorzaakt door een autosomaal recessief overervende, MutYH-geassocieerde polyposis coli (MAP) (2007:1589-92). Een aantal onjuist- en onduidelijkheden verdient onzes inziens echter nadere opheldering.
De anamnese vermeldt consanguïniteit van de ouders, die afkomstig waren uit een geïsoleerde bevolking. Dat maakt een recessief erfelijke oorzaak van de polyposis in de beschreven casus waarschijnlijk, waarbij beide, meestal gezonde, ouders drager zijn van eenzelfde genmutatie; de patiënt heeft dan de mutatie tweemaal gekregen. Minder waarschijnlijk is een autosomaal dominant erfelijke oorzaak.
Het inzetten van DNA-diagnostiek aansluitend aan de eerste scopie was geïndiceerd ter bevestiging van de diagnose en om het beleid ten aanzien van patiënt, zijn ouders en familieleden te kunnen plannen. Het erfelijkheidsonderzoek vond in de beschreven casus echter pas later plaats; bovendien werd er eerst DNA-onderzoek van het (dominant erfelijke) APC-gen aangevraagd. Overleg met een klinisch of moleculair geneticus wordt niet vermeld.
Er is grote verwarring over het begrip ‘dragers van een MutYH-genmutatie’, omdat het ten onrechte zowel gebruikt wordt voor dragers die de mutatie éénmaal hebben als voor dragers die de mutatie tweemaal hebben. Deze dragers kunnen dus gezond óf aangedaan zijn. Bij dragers van een genmutatie is één gen van het betrokken genenpaar normaal en het andere afwijkend (heterozygotie). Bij een recessief erfelijke ziekte is de drager niet ziek (een patiënt heeft twee ziektegenen). Bij een dominant erfelijke ziekte is een drager wel aangedaan als gevolg van één afwijkend gen.
Ook is er onduidelijkheid over de overerving van ‘de mutatie’ en van ‘de ziekte’. Er wordt gesteld: ‘Het is belangrijk een onderscheid te maken in familiaire adenomateuze polyposis (FAP) en MAP, aangezien het risico op overerving van de mutatie bij MAP lager is’. Dat is onjuist. Een patiënt met de dominant erfelijke FAP heeft één gemuteerd en één normaal APC-gen; de kans dat zijn of haar kind de mutatie – en dus de ziekte FAP – erft, is 50% (1 op 2). Een MAP-patiënt, die op beide MutYH-allelen een kiembaanmutatie draagt, geeft altijd (100%) één gemuteerd allel door aan zijn of haar kind, maar de kans op de ziekte MAP voor dat kind is gering: slechts 0,5-1%, namelijk 1 (100%) × 1-2% (dragerschapfrequentie MAP in de bevolking) × 1/2 (kans om het aangedane allel van de andere ouder te erven). Belangrijker nog is de herhalingskans van MAP bij broers of zussen van een patiënt: 25% (1 op 4).
De auteurs geven onvoldoende inzicht in de pathogenese van MAP. Het MutYH-eiwit repareert één bepaald soort spontane mutatie die regelmatig optreedt bij de DNA-replicatie in het APC-gen. Uitval van deze ‘base-excisiereparatie’-functie betekent dus, dat zich een door een APC-mutatie ontstane ziekte (polyposis) openbaart. Omdat er een tweetrapsproces is en de APC-mutaties tijdens het leven optreden, zal MAP zich soms later en milder manifesteren dan FAP.
Het geïndiceerde moleculair-genetisch en later klinisch onderzoek bij ouders, broers, zussen en eventuele andere familieleden wordt in het artikel niet vermeld. Voor broers en zussen is DNA-onderzoek nodig rond het 10e levensjaar. Colonoscopie bij homozygoten, eenmaal per twee jaar (en niet: 2 maal per jaar) vanaf het 25e levensjaar (en in deze familie mogelijk eerder) wordt aanbevolen. In Nederland wordt ten onrechte gesteld dat een bi-allelische MutYH-mutatie (waarbij beide genen afwijkend zijn) zónder klinische afwijkingen in het colon een algemeen aanvaarde indicatie voor totale of subtotale colectomie is. Voor de ouders is bevestiging van heterozygotie en het uitsluiten van mogelijke homozygotie nodig, en in bevolkingen met frequente consanguïniteit is dit zeker nodig.
Om recente inzichten in de geneeskunde effectief te kunnen toepassen, is het combineren van deze inzichten en samenwerking tussen disciplines onzes inziens noodzakelijk. Er bestaan, mede binnen de klinische genetica ontwikkelde, standaarden en handreikingen (STOET-VKGN-WKO. Erfelijke tumoren: richtlijnen voor diagnostiek en preventie. 3e dr. www.oncoline.nl, 2005),1 die hadden kunnen leiden tot een adequatere kwaliteit van diagnostiek en tot een gezamenlijke publicatie. In het artikel wordt het specialisme dat de mutaties onderzocht niet eens vermeld. Daarnaast hadden de drie betrokken opleiders hun assistenten wellicht tot overleg kunnen stimuleren.
Menko FH, Ligtenberg MJL, Brouwer T, Hahn DE, Ausems MG. DNA-diagnostiek naar erfelijke aanleg voor tumoren. [LITREF JAARGANG="2007" PAGINA="295-8"]Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:295-8.[/LITREF]
(Geen onderwerp)
Almere, november 2007,
Wij danken collega’s Hes en Niermeijer voor hun kritische reactie, en gaan kort in op de door hen te berde gebrachte punten.
Het is correct dat de familieanamnese reeds het vermoeden van een autosomaal recessieve in plaats van dominant overervende polyposis coli deed rijzen. Wij meenden echter dat het niet nodig was dit nog eens expliciet te vermelden in de tekst.
Hoewel DNA-diagnostiek bij invaginatie door een uitgebreide polyposis coli in theorie inderdaad zo snel mogelijk ingezet dient te worden, is dat in de praktijk niet altijd opportuun gezien de acute problematiek. In onze casus is het eerste DNA-onderzoek enkele maanden na de acute fase ingezet, en na uitgebreid overleg met de klinisch geneticus en voorlichting aan de familie. Het verwijt dat wij dit uitgebreide overleg niet vermeld hebben, is onzes inziens terecht.
Inderdaad is het gebruik van diverse genetische termen in onze tekst onnauwkeurig geweest en hier en daar ronduit onjuist. Zo had er in de door Hes en Niermeijer aangehaalde zin ‘ziekte’ in plaats van ‘mutatie’ moeten staan. Daarnaast hadden wij een begrip als ‘bi-allelisch dragerschap’ waarschijnlijk beter niet kunnen gebruiken, danwel nader moeten toelichten.
De toevoeging aangaande de pathogenese van MAP is weliswaar correct, maar naar onze mening te detaillistisch voor een artikel dat voornamelijk over chirurgische problematiek gaat.
Wij zijn het eens, dat wij in ons artikel onvoldoende zijn ingegaan op het genetisch onderzoek bij ouders en andere familieleden. Dit onderzoek heeft vanzelfsprekend wel plaatsgevonden. Beide ouders bleken inderdaad drager te zijn van dezelfde MutYH-mutatie, terwijl bij verder familieonderzoek een neef zelfs homozygoot bleek te zijn voor dezelfde MutYH-mutatie, een niet geheel onverwachte bevinding in een familie met veel consanguïniteit, en een die belangrijke consequenties heeft voor deze neef.
Ook met wat de auteurs in hun laatste alinea stellen, zijn wij het volledig eens. Overigens heeft er bij de klinische en poliklinische afhandeling in deze casus wel degelijk uitgebreid en veelvuldig overleg met de klinisch geneticus plaatsgevonden, door zowel de betrokken artsen als de familie. Dit hadden wij echter duidelijk dienen te vermelden. Ook hadden wij er, zoals Hes en Niermeijer suggereren, verstandig aan gedaan om onderstaande geneticus als co-auteur bij de totstandkoming van ons artikel te betrekken.