De standaard 'Anemie in de eerstelijns verloskundige praktijk' van de Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen (KNOV): risico voor het niet onderkennen van ijzergebrek en hemoglobinopathie

Bilthoven, maart 2002,

Elion-Gerritzen et al. maken in hun commentaar (2002:457-9) drie kanttekeningen bij de KNOV-standaard ‘Anemie in de eerstelijns verloskundige praktijk’. Ten eerste zou de voorgestelde richtlijn nadelige gevolgen hebben voor de ijzerstatus van premenopauzale vrouwen. Ten tweede zou voor de detectie van ijzergebreksanemie de ferritinebepaling de voorkeur verdienen boven ‘mean corpuscular volume’ (MCV). Ten derde zouden door het hanteren van lagere referentiewaarden voor negroïde vrouwen draagsters van hemoglobinopathieën over het hoofd worden gezien en zouden niet-draagsters een verhoogd risico lopen op een ongunstige uitkomst van de zwangerschap. Wij willen kort reageren op deze kritiek.

Ter onderbouwing van hun eerste kanttekening stellen Elion-Gerritzen et al. op basis van een onderzoek onder 111 vrouwen van 20-49 jaar (met een oververtegenwoordiging van vrouwen met een lage ijzerinname) dat eenderde van de Nederlandse premenopauzale vrouwen ijzertekort heeft. De extrapoleerbaarheid van deze cijfers naar alle Nederlandse vrouwen in de vruchtbare leeftijd staat ons inziens ter discussie. De vraag is bovendien wat de klinische relevantie is van deze biochemische waarden. Eén van de toetsingscriteria van Wilson en Jungner is de vraag of een voorgenomen screening betrekking heeft op een belangrijke aandoening. De eye-opener van deze standaard is de bevinding dat het effect van de – fysiologische – hemodilutie altijd onvoldoende aandacht heeft gekregen en dat anemie in de zwangerschap in de geïndustrialiseerde wereld helemaal niet zo'n groot probleem is als het aantal ijzerprescripties doet vermoeden:

- Er is geen duidelijk verband tussen een lage Hb-waarde in de zwangerschap en het ervaren van klachten die in theorie zouden samenhangen met anemie. Bovendien lijkt ijzermedicatie een placebo-effect te hebben wat betreft het ervaren van klachten. Een risico op circulatoire problemen ontstaat pas bij een extreem lage Hb-waarde. Met het oog op individuele risicobenadering is in de KNOV-standaard ingebouwd dat specifieke klachten wel aanleiding kunnen zijn tot nadere diagnostiek.

- Wat betreft het kraambed zijn de gegevens beperkt, maar ook daar zien wij geen duidelijke relatie tussen de Hb-waarde en psychische of lichamelijke klachten of het op gang komen van borstvoeding. Het nastreven van een voldoende hoge Hb-waarde teneinde vrouwen te beschermen tegen de effecten van een eventuele fluxus, blijkt vatbaar voor discussie. Enkele weken post partum zijn de biochemische waarden bij vrouwen die tijdens de zwangerschap niet of op indicatie ijzermedicatie gebruikten, vergelijkbaar met de waarden van vrouwen die routinematig ijzersuppletie kregen.

- Er is geen oorzakelijke relatie gevonden tussen een lage Hb-waarde en slechtere zwangerschapsuitkomsten of negatieve effecten voor het kind op latere leeftijd.

De door ons gehanteerde afkappunten zijn gebaseerd op twee Nederlandse populaties zwangeren: als eenderde van de Nederlandse premenopauzale vrouwen al tekenen van ijzertekort zou hebben, dan is deze groep in ieder geval vertegenwoordigd in de populaties waarop de door ons gehanteerde afkappunten zijn gebaseerd. Deze groep is dus per definitie meegenomen in onze aanbevelingen. In de standaard zijn voor vrouwen met een onvoldoende ijzerstatus aan het begin van de zwangerschap voldoende vangnetten ingebouwd om problemen tijdig te ontdekken (risicogroepen eerder prikken en nadere diagnostiek bij te lage waarden tijdens het eerste consult). En om de volgens Elion-Gerritzen et al. slechte voedingsgewoonten van premenopauzale vrouwen te verbeteren achten wij gerichte voedingsvoorlichting – zoals in de standaard op basis van onderzoeksgegevens wordt geadviseerd – een betere remedie dan het voorschrijven van ijzersuppletie gedurende de korte periode van de zwangerschap.

Wat betreft hun tweede bezwaar: noch in de literatuur, noch onder de door ons geraadpleegde deskundigen bestaat eenduidigheid over de beste screeningsmethode. Omdat er dus kennelijk vele wegen naar Rome leiden, hebben wij bij de voorbereiding van de standaard verschillende scenario's afgewogen, waaronder ook het scenario dat Elion-Gerritzen et al. voorstellen. Een greep uit de argumenten waarom wij die keuze niet hebben gemaakt: het opsporen van latente ijzergebreksanemie levert geen duidelijke gezondheidswinst op, de literatuur is niet eenduidig over normale waarden van ferritine in de zwangerschap, serumferritinewaarde is onderhevig aan diverse invloeden, en screening met MCV en serumferritine leidt tot overdiagnostiek in 83-93% van de gevallen. Bovendien zijn de testkarakteristieken van een bepaling gerelateerd aan de prevalentie van de aandoening. Juist dit gegeven zorgt ervoor dat extrapolatie van buitenlands onderzoek naar een Nederlandse populatie met een laag risico zeer zorgvuldig moet gebeuren.

Wij zijn het eens met de derde opmerking van Elion-Gerritzen et al., namelijk dat hemoglobinopathie een actueel probleem vormt in de zwangerschap, met name bij allochtonen. Ons inziens is screening op hemoglobinopathieën echter een vraagstuk van een geheel andere orde dan een eerstelijnsscreening op (ijzergebreks)anemie. In de gemiddelde eerstelijnspopulatie is het, uit het oogpunt van doelmatige zorg, niet juist een screeningsonderzoek naar ijzergebreksanemie te gebruiken als screeningsmethode voor hemoglobinopathie. Daarvoor is gerichte screening nodig en dan bij voorkeur voor of zeer vroeg in de zwangerschap. Alleen dan zouden de door Elion-Gerritzen et al. genoemde 40 kinderen met een homozygote hemoglobinopathie mogelijk voorkomen kunnen worden. Later in de zwangerschap heeft het vaststellen van een homozygote hemoglobinopathie bij de foetus geen invloed meer op het beleid, omdat het om een onbehandelbare aandoening gaat. De KNOV-standaard is er wel op gericht eventuele anemieproblemen te onderkennen bij zwangeren van wie het dragerschap niet bekend is bij het eerste consult. Het beoordelen van een complex vraagstuk als screening op hemoglobinopathieën vraagt om een gespecialiseerde, multidisciplinaire aanpak en valt daarmee buiten het bestek van het KNOV-richtlijnenbeleid. Dat neemt niet weg dat wij het aangekondigde rapport van de Werkgroep Hemoglobinopathieën over screening op hemoglobinopathieën in de zwangerschap met belangstelling tegemoet zien.

Wassenaar, april 2002,

Wij hebben met belangstelling de reactie gelezen van de auteurs van de KNOV-standaard ‘Anemie in de eerstelijns verloskundige praktijk’. De aangedragen argumenten kunnen ons echter niet overtuigen.

Ten eerste. De Nederlandse Voedselconsumptiepeilingen 1998 tonen aan dat de premenopauzale vrouw gemiddeld per dag 10,7 mg ijzer inneemt met de voeding. De aanbevolen dagelijkse hoeveelheid (ADH) van 15 mg (in andere landen 18-20 mg) wordt daarmee niet gehaald. Omdat de resorptie van ijzer toeneemt bij ijzerdeficiëntie, waardoor de inname wellicht geen juist beeld geeft, werd door TNO de ijzerstatus onderzocht. In de groep waarin onder meer de bevinding is gedaan dat 16&percnt; van de vrouwen een ferritinewaarde < 10 μg/l heeft, is de ijzerinname gemiddeld 11,6 mg. Er is dus geen oververtegenwoordiging van lage ijzerinname. De prevalentie van ijzergebrek is in overeenkomst met de bevindingen in andere westerse landen, met dien verstande dat de situatie in Nederland eerder slechter dan beter is dan elders, waar 8-13,5&percnt; van de vrouwen een ferritine < 12 μg/l heeft. Een duidelijke aanwijzing voor hoge prevalentie van ijzertekort geeft de KNOV-standaard zelf. De ondergrens (P5) van Hb-waarden gedurende de zwangerschap geobserveerd in 2 Nederlandse populaties die de KNOV als leidraad neemt, daalt in het 2e trimester tot circa 6,2 mmol/l, blijft vrij vlak in de 2e helft van de zwangerschap en is bij 40 weken 6,5 mmol/l. Zes weken post partum is de curve gestegen tot 6,8 mmol/l. De curve van vrouwen die ijzersuppletie krijgen, daalt tot 6,5 mmol/l en stijgt bij 40 weken naar 7,5 mmol/l. De eye-opener lijkt ons eerder onvoldoende aandacht voor ijzertekort dan voor hemodilutie. De KNOV kiest ervoor om de Hb-waarde van zwangeren juist boven de grens te houden waaronder risico's voor ongunstige zwangerschapsuitkomst zijn aangetoond. Voor negroïde vrouwen wordt die grens onderschreden. Voorzover wij kunnen nagaan, is Nederland daarmee het enige land waar een dergelijke procedure wordt gehanteerd. In een recent overzichtsartikel constateren Haram et al. dat het onbetwiste doel van ijzersuppletie in de zwangerschap is te garanderen dat er voldoende ijzervoorraad is om de verhoogde fysiologische behoefte te dekken.1

Ten tweede. Ferritine is een minder goede indicator voor ijzertekort bij bijvoorbeeld chronische zieke patiënten. Bij jonge vrouwen in het begin van de zwangerschap is het echter tot-nogtoe de beste maat, met hogere sensitiviteit en specificiteit dan het MCV in een onderzoek onder zwangeren waarin de hoeveelheid beenmergijzer als criterium werd gebruikt. Deze testkarakteristieken zijn, in tegenstelling tot de voorspellende waarde van een positief of negatief resultaat, niet afhankelijk van de prevalentie van de ziekte. Het additionele voordeel van een screening met ferritine is dat vrouwen met ijzerstapelingsziekte kunnen worden geïdentificeerd.

Ten derde. Eerstelijnscreening voor ijzergebrek en hemoglobinopathie zijn per definitie te combineren. Combinatie werkt niet alleen doelmatig, maar heeft bovendien een minder stigmatiserend effect. Zowel bij Fe-gebrek als bij hemoglobinopathie kan microcytaire hypochrome anemie bestaan. Voor de diagnose ‘hemoglobinopathie’ moet ijzergebrek worden uitgesloten. Hiervoor heeft de Vereniging voor Hematologisch Laboratoriumonderzoek (VHL) een algoritme opgesteld dat door het laboratorium wordt uitgevoerd bij overschrijden van grenswaarden voor Hb, MCV/‘mean corpuscular hemoglobin’(MCH) respectievelijk ferritine. Een dergelijk protocol heeft elders (Italië/Griekenland, UK) tot respectievelijk > 90 en > 50&percnt; preventie geleid. De rol die voor de verloskundige is weggelegd, is de simpele differentiatie, waarbij de identificatie van dragers van onder meer β-thalassemie en sikkelcelanemie rond de 10e week bij de 40.000 allochtone zwangeren automatisch kan volgen, zelfs op hetzelfde bloedmonster. Hierna completeert het verrichten van partneronderzoek, wanneer de aanstaande moeder draagster is bevonden, de preventietaak van de verloskundige. De gecompliceerdere multidisciplinaire aanpak bij hemoglobinopathieanalyse komt pas in de genetische centra wanneer een risicopaar is geïdentificeerd en hopelijk doorverwezen. Het rapport van de Werkgroep Hemoglobinopathieën van de VHL wordt op dit moment onder de leden van de vereniging verspreid en is aan te vragen bij het bestuur van de VHL.

's-Hertogenbosch, april 2002,

Collega Elion-Gerritzen et al. stellen in hun weloverwogen commentaar op de standaard over anemie in de eerstelijnsverloskunde (2002:457-9) dat in de graviditeit ijzertherapie niet alleen gegeven dient te worden ter preventie van een ongunstige zwangerschapsuitkomst, maar ook ter preventie van ijzergebreksanemie bij de gravida. Deze mening delen wij.

De reden dat volgens de standaard pas ijzertherapie voorgeschreven dient te worden bij (ook naar onze mening) wel zeer lage Hb-waarden, is waarschijnlijk het feit dat bij hantering van een hogere Hb-grenswaarde aan een deel van de vrouwen ijzersuppletie voorgeschreven wordt zonder dat er ijzergebreksanemie is. Deze suppletie heeft als nadeel veel hinderlijke bijwerkingen, waardoor de therapietrouw laag is.1 De auteurs pleiten voor screening vroeg in de zwangerschap met Hb-, MCV/MCH- en serumferritinebepaling. Wij onderschrijven dat bij anemiediagnostiek de bepaling van de MCV (of indien het bloedmonster niet dezelfde dag bepaald wordt de MCH) tot de standaardbepalingen hoort. Tijdens de zwangerschap stijgt de MCV tot maximaal 3 fl en een daling van de MCV wijst, bij ontbreken van andere oorzaken zoals de ‘anemie van de chronische ziekte’, op ijzergebreksanemie. Terecht wordt gesteld dat de bepaling van de MCV tevens van belang is voor screening op thalassemie en hemoglobinopathie. Wel willen wij erop wijzen dat bij dragerschap van sikkelcelziekte Hb en MCV normale waarden vertonen, en screening op deze vorm van hemoglobinopathie bij risicogroepen onafhankelijk van de gevonden MCV-waarde dient te geschieden.

De door de auteurs voorgestelde bepaling van de serumferritinewaarde als screening vroeg in de zwangerschap is naar onze mening niet zinvol. Immers, de serumconcentratie ferritine heeft geen voorspellende waarde voor de ontwikkeling van ijzergebreksanemie in de zwangerschap.2 3 Bij de ontwikkeling van ijzergebrek zal eerst de ijzervoorraad uitgeput raken (ijzerdepletie), zich uitend in een verlaagde serumferritineconcentratie. IJzerdepletie leidt tot verhoogde ijzerresorptie, en bij voldoende ijzeraanbod in de voeding zal er geen ijzergebreksanemie optreden. Vermeldenswaard is overigens dat het ijzeraanbod bij een normaal dieet in onze populatie reeds kritisch laag is, zoals eerder door ons werd aangetoond, en zo'n 43&percnt; onder de adviezen van de Voedingsraad bleek te liggen.4 Bij een persisterende negatieve ijzerbalans zal ijzerdeficiënte erytropoëse optreden, zich uitend in een verhoogde zink-protoporfyrine(ZPP)-concentratie in de erytrocyten. Bij persisterend ijzertekort zal tenslotte anemie ontstaan. Door de toename van het plasmavolume in de zwangerschap, die per individu verschilt, is de Hb-concentratie geen goede maat om de ontstane anemie vast te stellen.

De ZPP-concentratie blijft bij zwangeren die geen ijzerdepletie hebben constant3 5 en een stijging wijst bij overigens gezonde gravidae op ijzerdeficiënte erytropoëse ten gevolge van ijzergebrek. Wij toonden aan dat bij 97 gravidae die bij Hb-waarden lager dan 7 mmol/l ijzersuppletie voorgeschreven kregen, 15&percnt; van de vrouwen ijzertherapie werd voorgeschreven zonder dat er ijzergebreksanemie was en aan 14&percnt; ijzertherapie werd onthouden terwijl er wel ijzerdepletie en ijzerdeficiënte erytropoëse bestonden. Wij hopen binnenkort een prospectief gerandomiseerd onderzoek te starten waarbij onderzocht zal worden of met Hb-bepalingen in combinatie met ZPP-metingen kan worden vastgesteld welke gravidae baat hebben bij ijzertherapie. De ZPP-meting, een eenvoudige en goedkope test, wordt vooralsnog slechts in enkele ziekenhuizen uitgevoerd.

Wij zijn van mening dat, gezien de hoge prevalentie van ijzerdepletie in het begin van de zwangerschap3 5 6 en de genoemde problemen bij de diagnostiek van ijzergebreksanemie bij de gravida, routinematige toediening van laaggedoseerde ijzertherapie de voorkeur verdient boven ijzersuppletie bij de in de richtlijn genoemde Hb-waarden.

Wassenaar, april 2002,

Wij danken de collegae Harthoorn-Lasthuizen en Oosterbaan voor hun instemmende reactie op ons commentaar. De door ons voorgestelde serumferritinebepaling vroeg in de zwangerschap kan echter hun goedkeuring niet wegdragen omdat deze geen voorspellende waarde heeft voor de ontwikkeling van ijzergebreksanemie. Als, zoals Haram et al. duidelijk maken, het uitgangspunt van suppletie is het aanvullen van de fysiologische behoefte,1 dan vervalt daarmee het criterium van ontstaan van ijzergebreksanemie later in de zwangerschap. Dat komt goed uit, want ijzergebreksanemie laat in de zwangerschap is, zoals Harthoorn-Lasthuizen en Oosterbaan ook aangeven, niet goed vast te stellen omdat de Hb-concentratie geen goede maat is. Met een ferritinebepaling kan in het begin van de zwangerschap de omvang van de behoefte aan ijzersuppletie worden vastgesteld. In Noorwegen bijvoorbeeld krijgen vrouwen met een ferritineconcentratie > 60 μg/l geen ijzersuppletie, die met een ferritinewaarde van 20-60 μg/l suppletie vanaf 20 weken en die met een ferritinewaarde < 20 μg/l suppletie gedurende de gehele zwangerschap.1 Een dergelijke procedure heeft onze voorkeur omdat men met de ferritineconcentratie tezamen met de Hb-waarde en de erytrocytenindices tevens het merendeel van dragers van hemoglobinopathie en de vrouwen met ijzerstapeling zal kunnen detecteren. Of de ZPP-bepaling de rol van de ferritinebepaling kan overnemen, moet de toekomst leren.

Wanneer alleen op de ijzerbehoefte wordt gelet, is de routinematige suppletie in bescheiden dosering die Harthoorn-Lasthuizen en Oosterbaan voorstellen ons inziens een zinvolle procedure, die ook in andere landen wordt gevolgd.

Usquert, april 2002,

Hoewel Elion-Gerritzen et al. eerst hun waardering uitspreken voor de KNOV-standaard, worden toch veel punten bekritiseerd (2002:457-9). Daarbij maken de auteurs gebruik van onder meer andere standaarden als referentie, onderzoekingen met alleen kortetermijnresultaten en een aantal aannamen en overtuigingen zonder feitelijke ondersteuning. Voorts voeren zij geen concrete argumenten aan voor de stelling dat de ijzerstatus nauwkeuriger bepaald zou moeten worden. Evenmin beargumenteren zij of daarmee de morbiditeit tijdens de zwangerschap verandert en of de morbiditeit voor moeder en kind verandert op de lange termijn. De auteurs stellen aldus voor een screening uit te voeren zonder dat de criteria voor zo'n screening getoetst worden. Ook wordt terloops een oordeel geveld over baby's met een ernstige hemoglobinopathie.

Kritische kanttekeningen zijn goed, maar vooral in een tijd waar in de eerstelijnsverloskunde een soort verzoening plaatsvindt tussen verloskundigen en medici zou de toon mijns inziens wat gematigder kunnen zijn geweest.