De pathogenese van preëclampsie

Zwangerschap wordt in bijna 10 van de gevallen gecompliceerd door hoge bloeddruk.1 Zwangerschapshypertensie is, naast sepsis, trombo-embolie en verbloeding, een belangrijke oorzaak van maternale sterfte. In de periode van 1988 tot 1992 veroorzaakte zwangerschapshypertensie in Nederland 13 van de in totaal 66 gerapporteerde gevallen van moederlijke sterfte (20).2 Doordat zwangerschapshypertensie kan leiden tot intra-uteriene groeivertraging en een iatrogene partus praematurus, is deze aandoening eveneens een belangrijke oorzaak van perinatale morbiditeit en mortaliteit. Classificaties van zwangerschapshypertensie zijn gemaakt door de Wereldgezondheidsorganisatie, het American College of Obstetricians and Gynecologists, de International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy en de US National Institutes of Health Working Group on Hypertension in Pregnancy.1 In tabel 1 is de laatste, tevens meest gehanteerde, classificatie van zwangerschapshypertensie samengevat. Bij deze indeling wordt een principieel onderscheid gemaakt tussen preëxistente hypertensie en zwangerschapshypertensie, die nadrukkelijk beperkt blijft tot de zwangerschap. Bij preëclampsie wordt de hypertensie gecompliceerd door tekenen van endotheelceldisfunctie, hetgeen onder andere leidt tot activering van de stolling en een toegenomen capillaire doorlaatbaarheid, weerspiegeld in proteïnurie en oedeem. In dit artikel geven wij een overzicht van onze huidige kennis van de pathogenese van preëclampsie.

Endotheelceldisfunctie

Uit vele onderzoeken is inmiddels gebleken dat het endotheel dat het lumen van de bloedvaten bekleedt, een belangrijke rol speelt in de pathogenese van preeclampsie (figuur 1). Dit blijkt in de eerste plaats uit de histologische afwijkingen in de glomeruli die gekenmerkt worden door een endotheelzwelling (glomerulo-endotheliosis), welke de oorzaak lijkt te zijn van zowel de hypoperfusie van de nier door verkleining van het lumen als van de eiwitlekkage.3 Ook in andere vaatbedden, onder andere in die in de uterus,4 werden structurele afwijkingen van het endotheel gevonden. Naast structurele afwijkingen zijn er ook functiestoornissen van het endotheel beschreven. De concentraties in het bloed van de Von Willebrand-factor,56 van endotheline,78 en van fibronectine,9-11 zijn alle verhoogd. Voorts zijn er verschuivingen aangetoond in de balans tussen weefselplasminogeenactivator en plasminogeenactivatorinhibitor en in die tussen prostacycline en tromboxaan. Het uiteindelijke gevolg van deze structurele en functionele veranderingen van het endotheel is een snellere activering van de stolling en vasoconstrictie.1213 De endotheelafwijkingen kunnen dan ook als initiators worden beschouwd van het klinische syndroom ‘preëclampsie’: arterieel spasme, toename van de trombocytenaggregatie en van de capillaire permeabiliteit, resulterend in een verdere stijging van de bloeddruk, proteïnurie, oedeem, soms trombocytopenie, hypoperfusie en disfunctie van een aantal organen, vooral de nieren en de lever.

Placentaire ischemie

Net als voor het endotheel is er in de pathogenese van preëclampsie een hoofdrol weggelegd voor de placenta. Ten eerste komt het ziektebeeld uitsluitend in de zwangerschap voor en verdwijnt het binnen 48 uur na de geboorte van de placenta. Ten tweede geeft het vóórkomen van preëclampsie in geval van mola hydatidosa,14 en bij abdominale zwangerschappen,1516 aan dat foetus en uterus (decidua) waarschijnlijk nauwelijks bijdragen tot het ontstaan van het syndroom.

Het lijkt erop dat een verminderde placentaire doorbloeding een belangrijke initiërende rol speelt in de pathogenese van preëclampsie. In de eerste helft van de ongecompliceerd verlopende zwangerschap dringt de trofoblast in 2 tempi en volgens een genetisch vastliggend patroon de decidua en de spiraalarteriën binnen tot royaal in het myometrium.1718 Bij deze invasie ondergaan de spiraalarteriën grote structurele veranderingen. De tunica muscularis verdwijnt, waarna de spiraalarteriën een trechtervormig uiteinde krijgen met een diameter die 4-6 maal zo ruim is als vóór de zwangerschap. Deze vaatwandveranderingen doen zich voor tussen het binnenste derde deel van het myometrium tot aan de uitmonding in de intervilleuze ruimte. Dit proces van microarchitectonische adaptatie van de spiraalarterie verloopt gebrekkig in zwangerschappen die uiteindelijk gecompliceerd worden door preëclampsie. Bovendien beperken deze aanpassingen zich dan tot het deciduale gedeelte van de spiraalarteriën.19 Het gevolg is dat de uiteindelijke diameter van de spiraalarteriën slechts ongeveer 40 van die in de normale zwangerschap bedraagt,20 en dat deze vaten hun tunica muscularis vrijwel geheel behouden, waardoor ze gevoelig blijven voor vasoconstrictieve stimuli (figuur 2). Het is goed mogelijk dat dit leidt tot een te geringe perfusiecapaciteit van de intervilleuze ruimte.

Het concept van een te geringe placentaire doorbloeding als initiator van het preëclamptisch ziektebeeld wordt ook ondersteund door een aantal in-vitro-onderzoeken. Deze laten zien dat de placentaire vlokken bij preëclampsie afwijkingen vertonen die passen bij vlokgroei in een hypoxisch milieu.21 Verder is het een ervaringsfeit dat naarmate de placenta groter is (bijvoorbeeld in geval van meerlingzwangerschap, hydrops placentae), de kans op preëclampsie ook toegenomen is. Dit zou verklaard kunnen worden door een relatieve hypoperfusie van de placenta. Tenslotte wordt de theorie van de placentaire ischemie ook ondersteund door dierexperimenteel onderzoek. Bij de zwangere resusaap leidt chronische verlaging van de bloeddruk in het onderste gedeelte van de aorta tot een syndroom dat sterke gelijkenis vertoont met preëclampsie.22

Een beter inzicht in de ontstaanswijze van deze ‘gestoorde placentatie’ geeft de mogelijkheid daadwerkelijk de oorzaak van preëclampsie te achterhalen. Het huidige onderzoek richt zich vooral op deze gestoorde placentatie en de ontbrekende schakel tussen de mogelijk hierdoor ontstane placentaire ischemie en de gegeneraliseerd optredende endotheelceldisfunctie. Vooral uit epidemiologisch onderzoek blijkt dat de gestoorde placentatie multifactorieel bepaald moet zijn. Hierbij spelen immunologische maladaptatie, genetische predispositie en vasculair gemedieerde aandoeningen een belangrijke rol. Waarschijnlijk zal een som van deze factoren bepalen of en zo ja, in welke mate zich bij een zwangere vrouw preëclampsie ontwikkelt.

Immunologische maladaptatie

De theorie van een abnormale reactie van het immuunsysteem op de trofoblast is voornamelijk gebaseerd op epidemiologische onderzoeken. Het risico van preeclampsie tijdens zwangerschappen die door één en dezelfde partner verwekt zijn, is het grootst tijdens de eerste zwangerschap.2324 Indien een vrouw een miskraam dan wel een bloedtransfusie in de voorgeschiedenis heeft, is de kans op preëclampsie in een volgende zwangerschap kleiner.2526 Voorts blijken vrouwen die vóór de conceptie een langdurige seksuele relatie hebben gehad met de uiteindelijke vader minder kans te hebben op preëclampsie dan vrouwen met slechts een korte seksuele relatie met hun partner vóór de zwangerschap.27 Onduidelijkheid bestaat er nog over de observatie dat vrouwen die van een barrière-anticonceptivum (condoom, pessarium occlusivum) gebruikmaken, vaker preëclampsie krijgen tijdens hun eerste zwangerschap dan vrouwen die de pil of het spiraaltje gebruiken.2829

Deze epidemiologische gegevens doen vermoeden dat in de ontwikkeling van preëclampsie de moederlijke immuunreactie op de antigenen van de trofoblast een belangrijke rol speelt. In concreto: de ontwikkeling van de normaal optredende tolerantie voor de foetale ‘allograft’ lijkt verstoord te zijn. Men heeft geprobeerd te achterhalen op welke wijze de respons van het humorale en cellulaire immuunsysteem in preëclamptische zwangerschappen afwijkt van die in normaal verlopende zwangerschappen om inzicht te krijgen in de precieze rol van het afweersysteem in dezen. Tot op heden zijn de meeste resultaten van deze onderzoeken tegenstrijdig.30

Genetische predispositie

Chesley et al. beschreven voor het eerst in een prospectief onderzoek in 1961 dat er een familiaire factor meespeelde bij het vóórkomen van preëclampsie.31 Zij vonden een sterk toegenomen frequentie van preëclampsie en eclampsie tijdens de eerste zwangerschap van zusters (37) en dochters (26) van 187 vrouwen met eclampsie in de voorgeschiedenis in vergelijking met de frequentie in de normale bevolking (8).3132 Het is moeilijk de wijze van transmissie van dit zogenaamde vatbaarheidsgen te bepalen, gezien de lange tijdsduur van de hiervoor noodzakelijke prospectieve onderzoeken. De voortplantingscyclus van de mens bedraagt meestal tenminste 20 jaar en het ziektebeeld preëclampsie openbaart zich uitsluitend tijdens de zwangerschap. Alle tot nu toe beschreven patronen van overerving van dit gen zijn afgeleid uit epidemiologische gegevens. Een eenvoudige maternale recessieve overerving met een geschatte genprevalentie van 24 (Schotland)33 en 25 (New Jersey, VS)34 is beschreven. Aangezien bij de aangetrouwde familie van vrouwen met preëclampsie in het verleden (schoonmoeders en -dochters) in beide onderzoeken slechts een frequentie van preëclampsie gezien werd zoals die in de normale bevolking bestaat, beschouwden de onderzoekers een genetische bijdrage van de foetus als uiterst onwaarschijnlijk. Voor de IJslandse populatie werden 2 wiskundige modellen beschreven, die beide plausibel waren: een autosomaal recessieve wijze van transmissie waarbij het gen aanwezig was bij 31 van de vrouwen en een autosomaal dominante wize van transmissie met een genprevalentie van 14 en een penetratie van 48.35

In andere onderzoeken werden wel degelijk aanwijzingen gevonden voor een genetische bijdrage van de foetus aan de transmissie van preëclampsie.36-38 Zo is er een verhoogde frequentie beschreven van eclampsie bij vrouwen die waren geboren uit een eclamptische zwangerschap (37) vergeleken met vrouwen die een zuster of een broer hadden die was geboren uit een eclamptische zwangerschap (14).36

Vasculair gemedieerde factoren

Het is bekend dat aandoeningen waarbij ook het vaatstelsel op de een of andere wijze is aangedaan, zoals hypertensie en diabetes mellitus, gekenmerkt worden door een verhoogd risico op preëclampsie.39 In tabel 2 wordt een aantal van deze ziekten opgesomd, met daarbij het relatieve risico.40 Deze ziekten kunnen op 3 niveaus ingrijpen in de cascade die leidt tot preëclampsie: het niveau van de gestoorde placentatie, van de placentaire ischemie en dat van de endotheelceldisfunctie (zie figuur 1).

Dekker et al. toonden recentelijk aan dat meer dan 50 van de onderzochte vrouwen met ernstige preeclampsie in de voorgeschiedenis subklinische afwijkingen had in de stolling en (of) in de stofwisseling met als effect een vergemakkelijkte stolling: trombofilie.41 De volgende afwijkingen met geconstateerde prevalentie kunnen tot deze categorie gerekend worden: proteïne-S-deficiëntie (24,7), geactiveerde-proteïne-C-resistentie (16,0), de aanwezigheid van anticardiolipine-antistoffen in het bloed (28,4) en hyperhomocysteïnemie (17,7), meestal veroorzaakt door een tekort aan foliumzuur of vitamine B₆ (soms ook vitamine B₁₂). Al deze afwijkingen hebben gemeen dat ze de stollingsneiging bevorderen. Door deze afwijkingen na een doorgemaakte ernstige preëclampsie aan te tonen kan men een subgroep op het spoor komen van vrouwen bij wie men het verhoogde herhalingsrisico in een volgende zwangerschap zeer waarschijnlijk kan verkleinen door hen vanaf het eerste trimester te behandelen met laagmoleculaire heparinepreparaten of foliumzuur- en vitamine-B₆-suppletie.

Wij vonden in ons follow-uponderzoek (tenminste 5 maanden post partum) bij vrouwen met preëclampsie in de voorgeschiedenis een 10 lager plasmavolume in vergelijking met een controlegroep.42 In een normotensieve subgroep zagen wij naast een eveneens verlaagd plasmavolume ook een lagere plasmaconcentratie van het atrium-natriuretisch peptide en een hogere plasmaconcentratie van aldosteron in vergelijking met de controlegroep. Voorts vonden wij bij de ex-preëclampsiepatiënten een geringere nierdoorbloeding in combinatie met een hogere filtratiefractie in vergelijking met een controlegroep. Zowel de verschillen in hormoonconcentraties als de geringere nierdoorbloeding passen bij een te lage vullingsgraad van het vaatbed. In hoeverre een verlaagde vullingsgraad van het vaatbed een gemeenschappelijk symptoom is van een aantal (sub)klinische ziekten en in hoeverre dit van betekenis is voor de pathogenese van preëclampsie is onderwerp van vervolgonderzoek.

De ‘missing link’

Het eenvoudigste concept ter verklaring van de symptomen bij preëclamptische vrouwen zou zijn dat er een factor in het bloed circuleert die afkomstig is van de ischemische placenta en toxisch is voor de endotheelcel. Het endotheel is hierdoor onder andere niet meer in staat voldoende vaatverwijdende stoffen, zoals stikstofmonoxide en prostacycline, te produceren, zodat een tendens tot vasoconstrictie ontstaat, alsmede activering van de stollingscascade en een toegenomen capillaire permeabiliteit (zie figuur 1). In een aantal in-vitro-onderzoeken werd ondersteuning gevonden voor de veronderstelling dat sera van preëclamptische vrouwen toxisch zijn voor endotheelcellen.4344

Hoe moet men zich nu deze ‘factor X’ voorstellen?45 Het is mogelijk dat er een toegenomen productie bestaat van vrije zuurstofradicalen samenhangend met immunologische maladaptatie aan de zwangerschap. Dit leidt weer tot activering van lymfoïde cellen in de decidua en placentaire ischemie. Indien het aantal vrijkomende vrije zuurstofradicalen (‘oxidatieve stress’) duidelijk groter is dan weggevangen kan worden door de aanwezige antioxidanten, vormen zich lipide peroxiden uit onverzadigde vrije vetzuren. Vrije zuurstofradicalen en lipide peroxiden hebben een toxisch effect op het endotheel en verstoren dientengevolge zijn functie.46 Samen met de vrije zuurstofradicalen worden er eveneens cytotoxische cytokinen en proteasen, zoals elastase, afgegeven door geactiveerde neutrofiele granulocyten. Deze proteasen zijn in staat de endotheelcel, de basale membraan en de subendotheliale matrix te beschadigen.

Naast deze theorie, waarin de vrije zuurstofradicalen een centrale rol spelen, is er nog een andere mogelijkheid, namelijk dat een primaire stoornis in het lipidenmetabolisme rechtstreeks leidt tot de vorming van factor X. Deze theorie wordt ondersteund door een in-vitro-onderzoek waaruit bleek dat zowel de verhoogde ratio van vrije vetzuren ten opzichte van albumine als de toegenomen lipolytische activiteit van serum van preëclamptische patiënten resulteerde in een grotere opname van deze vrije vetzuren door het endotheel.47 Vervolgens werden deze vrije vetzuren omgezet in triglyceriden. De hierdoor optredende stapeling van triglyceriden in het endotheel ging gepaard met een verminderde endotheelfunctie die zich uitte in een verminderde afgifte van prostacycline.48

De derde mogelijkheid die ter verklaring van het fenomeen ‘factor X’ genoemd wordt, is dat vrij circulerende celmembraanfragmenten van de syncytiotrofoblast een toxisch effect hebben op het endotheel.49 Uit in-vitro-onderzoeken bleek dat membraanfragmenten van microvilli van de syncytiotrofoblast interfereerden met de groei van endotheelcellen en bovendien de architectuur van een eenlagige endotheelcelkweek beschadigden. Er bestond echter geen verschil in activiteit tussen de membraanfragmenten van syncytiotrofoblastmicrovilli van preëclamptische en die van normale placenta's. Om die reden suggereerden de onderzoekers dat preëclampsie alleen maar manifest wordt wanneer de hoeveelheid microvillifragmenten een bepaalde kritische hoeveelheid overschrijdt.50