Zwangerschapscomplicaties als risicofactor voor metabole en cardiovasculaire aandoeningen op latere leeftijd

Er is weinig aandacht voor de gezondheid van de moeder na een gecompliceerde zwangerschap. De laatste jaren zijn er echter enkele grote epidemiologische studies verschenen die aantonen dat vrouwen na een zwangerschap die werd gecompliceerd door zwangerschapsdiabetes, zwangerschapshypertensie of pre-eclampsie, een grotere kans hebben op cardiovasculaire aandoeningen en diabetes mellitus type 2 dan vrouwen na een ongecompliceerde zwangerschap. Post partum blijken bij deze vrouwen vasculaire en metabole afwijkingen aantoonbaar, die dit toegenomen risico zouden kunnen verklaren. Dit opent mogelijkheden tot preventie van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit in deze hoogrisicogroep.

langetermijngevolgen van diabetes gravidarum

Van diabetes gravidarum wordt gesproken indien tijdens de zwangerschap glucose-intolerantie wordt ontdekt die na de zwangerschap weer verdwijnt. Diabetes gravidarum treedt in 1-3 van de zwangerschappen op. Tijdens de zwangerschap neemt de cellulaire gevoeligheid voor insuline af. Indien de maternale insulinesecretie onvoldoende kan toenemen, ontstaat er hyperglykemie. Daardoor zou diabetes gravidarum een uiting kunnen zijn van een verminderde ?-celreserve en een opvallendere insuline-resistentie.

Al in 1960 is een Zweedse studie gepubliceerd die melding maakte van een grote kans op het ontstaan van diabetes mellitus type 2 na zwangerschapsdiabetes.1 Latere Europese studies vonden een incidentie van 15-50 5-15 jaar na de indexzwangerschap.2-4 Deze kans is groter als meerdere zwangerschappen worden gecompliceerd door diabetes gravidarum en als insulinetherapie noodzakelijk is tijdens de zwangerschap.2 5 Ook worden bij deze vrouwen later, zelfs als zij normoglykemisch zijn, al aanwijzingen voor insulineresistentie en verminderde ?-celreserve gevonden.6

langetermijngevolgen van zwangerschapshypertensie en pre-eclampsie

Zwangerschapshypertensie

Van zwangerschapshypertensie wordt gesproken als er bij herhaling sprake is van een diastolische bloeddruk ? 90 mmHg in de 2e helft van de zwangerschap bij vrouwen die tevoren normotensief waren, maar zonder dat er gelijktijdig proteïnurie bestaat. Zwangerschapshypertensie komt met name laat in de zwangerschap vaak voor en heeft zelden ernstige maternale of foetale gevolgen.7

In enkele kleine studies en een grote studie zijn de langetermijngevolgen van zwangerschapshypertensie beschreven. De eerste publicatie verscheen al in de jaren zestig van de vorige eeuw. Hieruit bleek dat 60 van deze vrouwen, vooral multipara’s, ook hypertensie kreeg op latere leeftijd.8 In een kleine recentere studie bleek 5 jaar na een zwangerschap gecompliceerd door zwangerschapshypertensie 51 van de vrouwen hypertensie te hebben gekregen.9 In een recente grote cohortstudie met een follow-up van 30-50 jaar bleek dat vrouwen na zwangerschapshypertensie 2 maal zo vaak hypertensie kregen als een controlegroep.10

In deze studie zijn naast gegevens over het optreden van hypertensie na zwangerschapshypertensie nauwelijks gegevens over andere cardiovasculaire aandoeningen verzameld. In een publicatie uit IJsland werd de sterfte aan ischemische hartziekten over een periode van meer dan 50 jaar na de indexzwangerschap beschreven. Hieruit bleek dat de sterfte na zwangerschapshypertensie verhoogd was, zij het in mindere mate dan na pre-eclampsie.11 Er zijn geen gegevens over de kans op beroerte na zwangerschapshypertensie.

Pre-eclampsie

Pre-eclampsie compliceert ongeveer 3 van de zwangerschappen en wordt gedefinieerd als de combinatie van de-novohypertensie en proteïnurie in de 2e helft van de zwangerschap van een voorheen normotensieve vrouw. Het syndroom van hemolyse, verhoogde leverenzymwaarden en trombocytopenie (HELLP-syndroom) is een ernstige variant van pre-eclampsie, die gepaard gaat met trombopenie, hemolyse en leverfunctiestoornissen, die ook zonder hypertensie kunnen optreden. Pre-eclampsie gaat samen met een toegenomen maternale en foetale morbiditeit en sterfte.12 Pre-eclampsie heeft ernstigere maternale en foetale gevolgen naarmate ze zich vroeger in de zwangerschap presenteert.

Recent zijn 3 grote epidemiologische studies gepubliceerd naar cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit na pre-eclampsie. In een cohort van 3593 vrouwen uit Aberdeen in Schotland, die 30-50 jaar tevoren een pre-eclampsie hadden doorgemaakt, werd 4 maal zo vaak hypertensie (oddsratio: 3,98; 95-BI: 2,82-5,61) en een 2 maal verhoogde sterfte aan een beroerte (oddsratio: 2,1; 95-BI: 1,0-4,3) gevonden. De onderzoekers vonden echter niet dat het risico op een ischemische hartziekte in deze groep was toegenomen.10

Uit een in 2001 gepubliceerde, landelijke cohortstudie uit Schotland, waarbij gebruik werd gemaakt van het ‘Scottish morbidity record’-systeem, betreffende 129.290 vrouwen met een follow-up van 15-19 jaar, bleek echter dat de kans op sterfte of opname in verband met een ischemische hartziekte 2 maal zo groot was na een zwangerschap gecompliceerd door pre-eclampsie (hazardratio: 2,0; 95-BI: 1,5-2,5). Uit een subanalyse bleek dit risico voor patiënten die naast een pre-eclampsie ook een intra-uteriene groeivertraging hadden gekregen vóór de zwangerschapsduur van 36 weken zelfs 7 maal zo groot te zijn (hazardratio: 7,0; 95-BI: 3,3-14,5).13

Eveneens in 2001 werd een grote, landelijke Noorse studie (n = 626.272) gepubliceerd over de mortaliteit van vrouwen die in de periode 1967-1992 pre-eclampsie hadden doorgemaakt.14 De totale mortaliteit was duidelijk verhoogd (15 per 1000) indien er sprake was geweest van een pre-eclampsie vóór een zwangerschapsduur van 36 weken (hazardratio: 2,71; 95-BI: 1,99-3,68). Indien de pre-eclampsie pas ontstaan was na 36 weken was de mortaliteit echter vergelijkbaar met die van vrouwen die geen pre-eclampsie hadden doorgemaakt (6,6 versus 6,7 per 1000). De toename in sterfte na een vroege pre-eclampsie werd vooral verklaard door een toename van de sterfte aan cardiovasculaire aandoeningen (hazardratio: 8,12; 95-BI: 4,31-15,33).14

In enkele kleine studies zijn de kansen op cardiovasculaire aandoeningen bestudeerd van vrouwen met een vroege pre-eclampsie, vóór een zwangerschapsduur van 30 weken, en van multipara’s. Chronische hypertensie kwam 2 maal zo vaak voor bij pre-eclampsie ontstaan vóór een zwangerschapsduur van 30 weken als bij later optredende pre-eclampsie. De kans op chronische hypertensie was 8-10 maal zo groot voor multipara’s met meerdere zwangerschappen gecompliceerd door pre-eclampsie als voor multipara’s met pre-eclampsie alleen in de eerste zwangerschap.15-17

Eclampsie

Van eclampsie wordt gesproken indien er een gegeneraliseerde epileptische aanval optreedt. Omdat eclampsie zelden voorkomt, zijn er nauwelijks langetermijngegevens over de cardiovasculaire gezondheid van vrouwen die een eclampsie hebben doorgemaakt. In de meeste studies zijn er enige eclampsiepatiënten binnen de pre-eclampsiegroep. Er is echter één zeer gedegen studie.18 De auteurs volgden gemiddeld 25 jaar een groep van ruim 250 vrouwen die een eclampsie hadden doorgemaakt; er waren nauwelijks uitvallers. Bij vrouwen die alleen tijdens de eerste zwangerschap een eclampsie doormaakten, was de incidentie van chronische hypertensie niet verhoogd. Multipara’s die tijdens meerdere zwangerschappen te maken kregen met een hypertensieve complicatie, kregen echter wel 4 maal zo vaak chronische hypertensie als de gehele populatie. Tevens bleek dat vrouwen die als multipara een eclampsie doormaakten een 3 keer zo grote sterftekans hadden als vrouwen die alleen als nullipara’s een eclampsie doormaakten. Het betrof met name sterfte aan cardiovasculaire aandoeningen. Tenslotte is een opvallende bevinding dat, afgezet tegen het populatierisico, vrouwen die altijd normotensieve zwangerschappen hebben doorgemaakt een kleinere kans op chronische hypertensie en andere cardiovasculaire aandoeningen hebben.8 19

Samenvattend is de kans op diabetes mellitus type 2 verhoogd bij vrouwen die een zwangerschap gecompliceerd door diabetes gravidarum hebben doorgemaakt. Vooral vrouwen met een vroege pre-eclampsie, dat wil zeggen vóór een zwangerschapsduur van 36 weken, en vrouwen van wie meerdere zwangerschappen werden gecompliceerd door pre-eclampsie, hebben een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen later in het leven. Ook lijken vrouwen die zwangerschapshypertensie hebben doorgemaakt een verhoogde kans te hebben op chronische hypertensie, met name indien zij tijdens meerdere zwangerschappen zwangerschapshypertensie hadden.

beschouwing

Wat kan deze toename in metabole en cardiovasculaire aandoeningen bij vrouwen na een gecompliceerde zwangerschap nu verklaren? Het metabool syndroom speelt een belangrijke rol in het ontstaan van hart- en vaatziekten. Dit syndroom is een spectrum van metabole stoornissen die verband houden met insulineresistentie: type 2-diabetes, obesitas, hypertensie en dyslipidemie.20 Vrouwen met pre-eclampsie vertonen meerdere van deze kenmerken.21 22 Ook voor wat betreft de pathogenese heeft pre-eclampsie veel gemeen met atherosclerose. Net als bij atherosclerose spelen endotheeldisfunctie en inflammatie een cruciale rol in de pathogenese van pre-eclampsie.23 24 Daarom wordt wel verondersteld dat pre-eclampsie en cardiovasculaire aandoeningen beide manifestaties zijn van het metabool syndroom.

De normale fysiologische respons op zwangerschap wordt gekenmerkt door een transiënt metabool syndroom met relatieve insulineresistentie, hyperlipidemie, stollingsactivatie en inflammatie. Deze tijdelijke veranderingen kunnen bijdragen aan endotheeldisfunctie. Gesuggereerd is dat vrouwen die al gepredisponeerd zijn tot dit fenotype tijdens de zwangerschap pre-eclampsie of zwangerschapsdiabetes krijgen en later in het leven atherosclerose of diabetes mellitus type 2.25 Pre-eclampsie en zwangerschapsdiabetes kunnen daarom worden beschouwd als indicatoren voor een verhoogd risico op cardiovasculaire en metabole ziekten later in het leven en de zwangerschap zelf als cardiovasculaire en metabole belastingstest.25 26

Kleine transversale studies ondersteunen deze hypothese over de rol van het metabool syndroom. In een Fins patiënt-controleonderzoek werden bij 22 vrouwen die gemiddeld 17 jaar eerder pre-eclampsie hadden gehad, duidelijke aanwijzingen gevonden voor insulineresistentie.27 Zelf hebben wij onderzoek verricht naar kenmerken van het metabool syndroom bij 145 vrouwen die een ernstige pre-eclampsie hadden doorgemaakt. Wij vonden 3-6 maanden post partum kenmerken van het metabool syndroom vooral bij vrouwen die een vroege pre-eclampsie, dat wil zeggen vóór 34 weken zwangerschapsduur, hadden doorgemaakt vergeleken met vrouwen die een late pre-eclampsie hadden gekregen.28 29

Behalve kenmerken van het metabool syndroom bij vrouwen na een vroege pre-eclampsie zijn er aanwijzingen voor endotheeldisfunctie jaren na pre-eclampsie.30-32 Ook is er bij patiënten met pre-eclampsie vaak sprake van een belaste familieanamnese voor cardiovasculaire aandoeningen.33

Praktische aanbevelingen

Een groot probleem in de preventie van cardiovasculaire aandoeningen is de vroegtijdige identificatie van personen die een risico lopen, dat wil zeggen vroeg genoeg om hen te kunnen laten profiteren van interventies. Bovengenoemde zwangerschapscomplicaties bieden een unieke kans om vrouwen met een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen op relatief jonge leeftijd op te sporen. Toepassing van de huidige kennis zou kunnen leiden tot de opsporing en behandeling van reeds manifeste hypertensie en diabetes mellitus type 2. Hier ligt een gezamenlijke taak voor de gynaecoloog, de huisarts en de internist, waarbij een goede onderlinge afstemming van belang is.

Wij menen dat het op grond van de huidige kennis gerechtvaardigd is om alle vrouwen die zwangerschapsdiabetes hebben doorgemaakt voor te lichten over hun verhoogde risico op diabetes type 2 en de potentiële positieve effecten van aanpassingen in levensstijl, zoals gewichtsreductie, meer beweging, stoppen met roken en verbetering van de voeding.25 Vervolgens kan bij deze vrouwen een nuchtere waarde van de plasmaglucoseconcentratie bepaald worden 3-6 maanden post partum en daarna herhaaldelijk op geleide van het initiële resultaat. Volgens de huidige richtlijnen is een nuchtere waarde ? 7,0 mmol/l voldoende voor de diagnose ‘diabetes mellitus’. Er zijn thans onvoldoende gegevens beschikbaar voor een gefundeerd advies over het tijdsinterval voor een volgende bloedsuikertest bij vrouwen met een niet-afwijkende uitslag bij de eerste meting post partum.

Bij vrouwen die een zwangerschap met een hypertensieve complicatie hebben doorgemaakt zou na 6 weken tot 6 maanden post partum de bloeddruk gemeten kunnen worden. Vooral na een vroege pre-eclampsie vóór 36 weken, na een zwangerschap gecompliceerd door zowel pre-eclampsie als intra-uteriene groeirestrictie, of bij multipara’s met hypertensieve complicaties in meerdere zwangerschappen lijkt dit zinvol. Vanwege de mogelijke relatie tussen pre-eclampsie en het metabool syndroom zou bij deze vrouwen het onderzoek kunnen worden uitgebreid met bepaling van de nuchtere plasmaglucoseconcentratie en van het lipidespectrum. Er zijn echter geen longitudinale data waaruit blijkt met welk interval deze onderzoeken herhaald dienen te worden bij de vrouwen die normotensief zijn en niet-afwijkende bloeduitslagen hebben bij het initiële onderzoek post partum.

Aanbevelingen voor nieuw wetenschappelijk onderzoek

Voor de toekomst zou kunnen worden gestreefd naar een uitgebreidere screening en naar interventies op maat bij alle vrouwen met een fenotype dat predisponeert tot de in dit artikel genoemde zwangerschapscomplicaties en die later in het leven leiden tot cardiovasculaire en metabole ziekten. Er zijn echter nog wel een aantal onduidelijkheden. Veel van de thans bekende gegevens zijn afkomstig uit betrekkelijk kleine studies met weinig onderzoeksuitkomsten en met een korte follow-up. Er is derhalve behoefte aan grotere studies met een langere follow-up, een goede controlegroep en aandacht voor zowel de klassieke als de nieuwe prognostische factoren voor cardiovasculaire ziekten. Dergelijke studies dienen zich ook te richten op de veranderingen van deze prognostische factoren tijdens, maar vooral ook na de zwangerschap. Het is bijvoorbeeld niet zeker of de waargenomen kenmerken van het metabool syndroom enige maanden na een gecompliceerde zwangerschap niet slechts een voorbijgaand gevolg van de zwangerschap zijn of kenmerken van een blijvend fenotype. Verder zouden er nieuwe interventiestrategieën moeten worden ontwikkeld, gericht op deze groep relatief jonge vrouwen. Hierbij valt te denken aan (combinaties van) medicamenteuze interventies en leefstijlaanpassingen. Uiteindelijk dienen de implementatie en effectiviteit van dergelijke interventiestrategieën onderzocht te worden.

conclusie

Vrouwen die een zwangerschap hebben doorgemaakt die werd gecompliceerd door pre-eclampsie, zwangerschapshypertensie of zwangerschapsdiabetes hebben een verhoogd risico op cardiovasculaire en metabole aandoeningen later in het leven. Dit gegeven biedt voor de toekomst mogelijk nieuwe kansen voor de preventie van diabetes mellitus type 2 en hart- en vaatziekten.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.