De kans op darmbloedingen bij langdurig gebruik van acenocoumarol; een cohortonderzoek

Leiden, mei 1993,

In hun onderzoek naar de frequentie van darmbloedingen bij patiënten die, wegens een doorgemaakt myocardinfarct, cumarinebehandeling kregen voorgeschreven, vonden Cleophas et al. in vergelijking met de literatuur een 4-6 maal zo hoge absolute bloedingsfrequentie, bij een wèl vergelijkbaar relatief risico van 7,1 ten nadele van de behandeling met cumarine (1993; 712-6). 12 De auteurs suggereren dat dit veroorzaakt zou kunnen zijn door patiëntenselectie in de klinische trials, waar patiënten met een bloedingsneiging worden uitgesloten van deelname. In de Nederlandse dagelijkse praktijk is men hierin minder stringent. De auteurs vrezen voor een epidemie van bloedingscomplicaties als gevolg van behandeling met cumarinederivaten. Graag zouden wij enkele kanttekeningen plaatsen bij de gevonden resultaten, zonder overigens het belang van een kritische houding ten aanzien van cumarinegebruik te willen ontkennen.

Aangezien in het Sliedrechtse onderzoek, in tegenstelling tot de onderzoeken waarmee wordt vergeleken, alleen bloedingen láág in de tractus digestivus werden geanalyseerd, zou de absolute bloedingsfrequentie nog hoger zijn dan de 4-6 maal die Cleophas et al. noemen. De vraag komt dan op hoe deze hoge frequentie van bloedingen laag in de tractus digestivus, ook onafhankelijk van acenocoumarol-gebruik, kan worden verklaard. Een bloeding werd als zodanig geteld als een spoedeisende sigmoïdoscopie noodzakelijk was. Er worden echter geen criteria voor een spoedeisende sigmoïdoscopie vermeld. Ook is de verwijzend huisarts of specialist tevoren extra attent gemaakt op dit onderzoek. Dit zou hebben kunnen resulteren in een aanzienlijke bias, waardoor meer patiënten een spoedeisende sigmoïdoscopie ondergingen dan anderszins gebruikelijk is en dus bij minder ernstige bloedingen.

De auteurs vonden in de controlegroep een onmiddellijke sigmoïdoscopie geïndiceerd bij 6 van 1000 patiënten per jaar. Een snelle rekensom voor de situatie in onze regio levert het volgende: de regio Leiden omvat 450.000 inwoners; 40% is tussen de 40 en 80 jaar: 180.000 personen; dus 180 x 6 = 1080 bloedingen per jaar. Navraag bij de 4 ziekenhuizen in de regio leverde unaniem een veel lagere frequentie op: ‘hooguit éénmaal per week’ per ziekenhuis, dus zeker niet meer dan 200 per jaar. Deze gegevens zijn uiteraard niet zeer exact, maar er zou een afwijking van een factor 4 à 5 nodig zijn om ze in overeenstemming te laten komen met de gegevens uit Sliedrecht. Anders gezegd, de Leidse frequentie komt redelijk overeen met die uit de literatuur.12 Verder werden in een recent onderzoek naar het vóórkomen van bloedingscomplicaties bij patiënten van de Leidse trombosedienst 58 ernstige en 59 niet-ernstige tractus digestivus-bloedingen gevonden (0,95 per 100 patiëntjaren per categorie of 1,9 per 100 patiëntjaren voor beide categorieën te zamen genomen).3 Deze resultaten komen weer goed overeen met die uit de literatuur.

Dit alles overziend, komt de vraag bij ons op of er wellicht niet juist sprake is van patiëntenselectie in het onderzoek uit Sliedrecht. Wellicht beschikken Cleophas et al. over gegevens over het aantal scopieën in latere jaren om een indruk te kunnen geven in hoeverre de genoemde bias een rol kan hebben gespeeld.

Sliedrecht, mei 1993,

De reactie van de collegae Van der Meer en Rosendaal is een nuttige aanvulling op ons artikel en treft de kern van de zaak. In ons onderzoek zijn de bloedingsfrequenties in zowel patiëntengroep als controlegroep 4 maal zo hoog als de door de briefschrijvers geschatte frequentie in de regio Leiden. Een bezwaar van hun schatting is dat deze nogal onnauwkeurig is, zoals zij zelf al aangeven. Wij zouden een stap verder willen gaan: naar onze mening vormen gastroïntestinale bloedingen een diagnostisch dilemma.1 In de acute klinische situatie heeft bij bloedingen de endoscopische evaluatie meestal niet de grootste prioriteit; deze wordt later of soms helemaal niet uitgevoerd. Voor de dagelijkse praktijk in de kliniek is deze gang van zaken werkzaam, maar dit leidt onzes inziens tot een ernstige onderschatting van het exacte aantal bloedingen.

Het tweede punt van beide auteurs is dat de trombosedienst in Leiden een lagere frequentie van bloedingen registreerde dan die in Sliedrecht. Dat is echter niet verwonderlijk: een trombosedienst heeft meestal niet de beschikking over een endoscopieafdeling om bloedingen op te sporen en dat is in Sliedrecht wel het geval.

Een derde punt is dat de criteria van de Warfarin Reinfarction Study en het Sixty Plus-onderzoek inderdaad erg streng waren en daardoor wellicht zorgden voor selectie van ‘niet-bloeders’.23 Hierdoor wordt de betrouwbaarheid van deze onderzoeken alleen maar vergroot; patiënten die slordig hun medicijnen gebruiken, hebben ongetwijfeld de grootste kans op bloedingen. Toch is het misleidend om dit soort gegevens te extrapoleren naar de ‘gewone’ praktijk. Overigens zijn de relatieve risico's in deze onderzoeken op te kleine aantallen gebaseerd om betrouwbaar te zijn.

We zijn het oneens met briefschrijvers dat een vermoedelijk bloedverlies van minimaal 200 ml geen criterium is en bovendien hebben wij er bezwaar tegen dat zij onze grotere alertheid op bloedingen bias noemen. Grondig onderzoek naar bloedingen bij antistolling heeft nu eenmaal de hoogste prioriteit. Bias betekent in de statistiek en in de klinische praktijk een variabele in een onderzoek die de resultaten beïnvloedt. Deze beïnvloeding kan onopgemerkt blijven door de onderzoeker. Dat is in ons onderzoek niet het geval; wij zijn juist van mening dat de bloedingsepidemie door cumarine in feite veel ernstiger is dan uit ons artikel naar voren komt. Fatale hersen- en maagbloedingen, retroperitoneale bloedingen met shock enzovoort worden niet altijd objectief gediagnostiseerd omdat er simpelweg geen tijd voor is, en zonder objectieve diagnose komen ze veelal niet op de lijst van cumarinebloedingen. Dan laten wij nog buiten beschouwing de oudere cumarinegebruikers die thuis succumberen of in het verpleeg- of bejaardenhuis, nadat de behandelend arts met de familie heeft afgesproken dat er geen ingrijpende behandeling meer zal worden gegeven.

Vermeld dient te worden dat het aantal darmbloedingen op onze endoscopieafdeling in latere jaren zowel bij cumarinegebruikers als bij niet-gebruikers vrijwel ongewijzigd is gebleven.

Tot slot: mocht de trend van antistollingsbehandeling zich voortzetten, dan zal volgens extrapolatie van onze getallen ongeveer de helft van alle darmbloedingen veroorzaakt worden door cumarine wanneer 10% van de bevolking het medicament gaat gebruiken.