Samenvatting
Achtergrond
Ondanks landelijke orale suppletie van vitamine K bij alle pasgeborenen komen late vitamine K-deficiëntiebloedingen in ons land vaker voor dan elders in Europa, waar intramusculaire toediening de standaard is. In 2017 bracht de Gezondheidsraad al het advies uit om de eerste suppletie direct na de geboorte intramusculair toe te dienen.
Casus
Wij beschrijven een 2 maanden oud meisje met een fataal verlopende intracraniële bloeding. Een dag voor opname was zij bij de huisarts gebracht met een onbegrepen hematoom van de voet en orbita. Ondanks dagelijkse orale vitamine K-toediening liet bloedonderzoek een ernstige vitamine K-afhankelijke stollingsstoornis zien. Verder aanvullend onderzoek toonde levercholestase als waarschijnlijke oorzaak van malabsorptie van vetoplosbare vitamines, die op basis van een aangetoonde onderliggend heterozygote genetische variant mogelijk passagère zou zijn geweest.
Conclusie
Deze casus illustreert het belang van spoedige implementatie van het advies van de Gezondheidsraad om vitamine K aan pasgeborenen intramusculair toe te dienen.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
nader commentaar
Dit met zorg geschreven artikel verdient nader commentaar.
Zoals aangegeven is het advies tot intramusculaire[im] toediening van Vitamine K[Vit K] door de Gezondheidsraad laat gekomen.Waarom die twijfel?
In de loop van twee jaar[october 2014-31 december 2016] werden immers aan de Nederlandse vereniging voor kindergeneeskunde 9 patienten met een late bloeding tgv van Vit K defect gemeld.Zes hadden een intracraniele bloeding ,waarvan vier tgv van een cholestase stoornis.1
Wanneer het juiste tijdstip word gekozen is de piek concentratie na toediening van 1 mg Vit K1 im 1781 ng/ml en na orale toediening 73 ng/ml plasma.Bij borstgevoede kinderen effectief behandeld met 24 microgram Vit K is dit ongeveer 10ng/ml.Heeft deze hoge dosis buiten de stolling dan geen ander mogelijk effect zoals op de hersenfunctie?.
Ferland heeft hierover[zie zijn overzicht 2] belangrijk onderzoek verricht.Na het spenen werden er drie groepen ratten bestudeerd[met in de voeding laag,normaal of verhoogd gehalte aan Vit K].Op de leeftijd van zes maanden werd in hersenweefsel[tal van gedeeltes] een verhoogd gehalte gevonden van sulfatides en sphyngomyelin en een verlaagd gehalte van gangliosides 3[individuele gangliosides werden niet gemeten] Dit zijn toch belangrijke componenten van celmembranen dus ook van neuronen.Concentratie van gangliosides en hun onderverdeling wijzigt met de leeftijd ook bij de mens4 .
Zijn de schrijvers hierover niet ongerust.Moeten neurowetenschappers niet worden betrokken?
Recent heeft het RIVM een nieuwe implementatie voorgesteld ,de basis van het voorstel door de staatssecretaris aan de kamer gestuurd.Niets over de mogelijke schade van de hoge dosis Vit K en daarenboven een onverantwoord beleid voor de borstgevoede kinderen 5.
1 Lowensteyn YN,Jansen N,van Heerde M,et al.Increasing the dose of oral vitamin K prophylaxis and its effect on bleeding risk.Eur J Pediatr.2019;178:1033-1042
2 Ferland G.Vitamin K and brain function.Sem Thromb Hemost.2013;39:849-855
3 Carrie I,Portoukalian J,Vicaretti R et al.Menaquinone-4 concentration is correlated with sphingolipid concentrations in rat brain.J Nutr. 2004;134:167-172
4 McJarrow P,Schnell N,Jumpsen j et al. Influence of dietary gangliosides on neonatal brain development.Nutrition Reviews. 2009;67:451-463
5mplementatieplan vitamine K- profylaxe voor zuigelingen.Rapport 2021- 0015 RIVM
em. prof Leo Monnens
Reactie auteurs
Wij danken oud-collega Monnens voor de reactie op onze casuïstische mededeling, waarin hij zijn zorgen uit over mogelijke (neurologische) schade van hoge doses vitamine K.
Ons artikel is een aan de hand van een fatale casus geïllustreerde oproep om het advies van de Gezondheidsraad uit 2017 om hoge dosis vitamine K intramusculair toe te dienen nu eindelijk te implementeren. Ons artikel beoogt geen kritische beoordeling van dit advies te zijn.
In een door Monnens geciteerde studie (uit 2004) werd van 2 specifieke vitamine-K analogen (phylloquinone, K1, en menaquinone-4, MK-4) in verschillende hersenregio’s van ratten hogere concentraties gemeten bij inname van lage tegenover adequate doses van vitamine K via het voedsel (1). Deze associatie ontbrak echter in geval van hoge dosis Vitamine K en werd niet gezien bij de sphingolipiden.
Daarnaast zijn er sterke aanwijzingen dat de omzetting naar deze weefselanalogen juist via de intestinale route verloopt, wat een juiste vergelijking met de voorgestelde intramusculaire toedieningsroute verder bemoeilijkt (2).
Ten slotte, intramusculaire toediening van hogere doses vitamine K is de afgelopen jaren met succes in de ons omringende landen ingevoerd zonder ernstige gerapporteerde bijwerkingen op de neurologische ontwikkeling van kinderen. Wij zijn dan ook verheugd dat Nederland met het implementatieplan van het RIVM inmiddels hierbij lijkt aan te sluiten.
Met vriendelijke groet,
Kevin Berendse, Vincent Geukers en Harriët Heijboer
1. Carrie I,Portoukalian J,Vicaretti R et al. Menaquinone-4 concentration is correlated with sphingolipid concentrations in rat brain.J Nutr. 2004;134:167-72
2. Okano et al. Conversion of phylloquinone (Vitamin K1) into menaquinone-4 (Vitamin K2) in mice: two possible routes for menaquinone-4 accumulation in cerebra of mice. J Biol Chem. 2008;283:11270-9.
Reactie
De auteurs willen geen kritische beoordeling geven over het advies van de gezondheidsraad 2017 en het implementatie plan van het RIVM ,maar willen dit volledig steunen.Dit is toch geen correcte houding,denk ik,bij een volledige steun.
Reactie op specifiek commentaar:
1 Wanneer het artikel van Carrie et al nader wordt bekeken zoals weergegeven in figuur 1,2 en 3 , is er een significante correlatie tussen de concentratie van MK-4 en sulfatides,sphingomyelin en gangliosides.De negen onderzochte gedeeltes van de hersenen zijn samengevoegd.
2 over de intestinale route
In het aangehaalde artikel laat Otano de mogelijkheid van een specifieke cerebrale route nog open.
Davidson et al[ref 1] toonden aan dat na intramusculaire toediening MK4 in de hersenen bij ratten overtuigend toeneemt.
3 Geen bijwerking op de neurologische ontwikkelingen zijn gerapporteerd.
Dit is gewoon niet nauwkeurig onderzocht.
In een recent artikel over het loodgehalte en “neurocognitive dysfunction”bij kinderen met een gestoorde nierfunctie[2]hadden kinderen met een hoog gehalte een IQ verlies van 2.1 .Dit als een voorbeeld.
Waarom niet een onderzoek[uitvoerbaar?] met nieuwe MRI technieken[3][ met kennis hier in Nederland aanwezig]
4 Het implementatieplan wordt toegejuicht.Hebben de auteurs dit plan gelezen[113 bladzijden]?Sommige adviezen zijn onvoldoende onderbouwd en 1 is risicovol en in mijn ogen ontoelaatbaar[Ik heb dit aan de staatsecretaris gemeld]
De reactie van de auteurs heeft me teleurgesteld.
1 Davidson RT,Foley AL,Engelke JA,Suttie JW.Conversion of dietary Phylloquinone to tissue Menaquinone-4 in rats is not dependent on gut bacteria.J Nutr.1998;128:220-223.
2 Ruebner RL.Hooper SR,Parrish C,Furth SL,Fadrowski JJ.Environmental lead exposure is associated with neurocognitive dysfunction in children with chronic kidney disease.Ped Nephrol 2019;34:2371-2379.
3 Kelly Cj.Hughes EJ.Rutherford MA.Counsell SJ.Advances in neonatal MRI of the brain:from reseach to practice.Arch Dis Child Educ Pract ED 2019;104:106-110
em. prof Leo Monnens