Toxiciteit van vitaminesupplementen

Toxiciteit van vitamines is een vrij onbekend fenomeen. Baat het niet dan schaadt het niet, zullen veel mensen denken. Door de soms forse doseringen per toedieningseenheid krijgen vitamineslikkers echter al snel meer dan de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid binnen.

In dit artikel beschrijven we van iedere vitamine de gerapporteerde toxische symptomen. Voorts hebben we geïnventariseerd hoe potentieel toxische doseringen zich verhouden tot de toedieningseenheden van vitamines die vrij verkrijgbaar zijn via de reguliere drogisterij of internet.

Hoeveel mensen gebruiken vitamines?

Volgens het Voedingscentrum slikt ongeveer de helft van de Nederlanders voedingssupplementen, waaronder vitamines.2 Er is echter geen bewijs dat suppletie zonder medische indicatie de gezondheid verbetert van mensen die een gevarieerd dieet volgen.3

Welke mensen in Nederland vitaminesupplementen kopen is niet goed bekend. In Amerika is het supplementgebruik van bijna 12.000 volwassenen in de periode 2007-2010 onderzocht. Vooral hoogopgeleide en gezonde mensen bleken supplementen te slikken. De motivatie hiervoor was vaak behoud of zelfs verbetering van hun algemene gezondheid.3 Hooguit een kwart van de supplementen werd geslikt op advies van een zorgverlener. Een studie onder ruim 8000 Amerikaanse kinderen liet zien dat kinderen vaker supplementen gebruiken als hun ouders dat eveneens doen. Een derde van de Amerikaanse kinderen slikt één of meer supplementen, in 90% van de gevallen een multivitaminepreparaat.4

Literatuuronderzoek

De informatie voor dit artikel is verkregen via PubMed. Eerst werd voor elke vitamine apart niet-systematisch naar artikelen gezocht over toxiciteit om de recentste artikelen te identificeren en te onderzoeken welke MeSH-termen relevant zijn (MeSH staat voor ‘medical subject headings’). Hierna werd voor elke vitamine een tweede, systematische search gedaan met als MeSH-termen de naam of namen van de vitamine en de woorden ‘toxic’/‘toxicity’ of ‘adverse effects’. Alleen in het Engels geschreven artikelen die betrekking hadden op toxiciteit bij mensen werden geïncludeerd.

Uit het literatuuronderzoek bleek dat de toxische doseringen van veel vitamines nog onvoldoende onderzocht zijn. Veel publicaties zijn casuïstisch van aard of hebben methodologische tekortkomingen. De bewijskracht is vaak beperkt, maar we geven hiermee een zo compleet mogelijk overzicht van de wetenschappelijke literatuur. De maximale doseringen die als veilig worden bestempeld zijn vaak onzeker en kunnen in de praktijk hoger maar ook lager liggen. Van de vitamines waarbij wij geen toxische grens hebben aangegeven, is niet zeker dat zij in alle doseringen veilig zijn.

Over de vraag of vitamines toxisch kúnnen zijn bestaat geen twijfel. Het is wenselijk dat mensen zich hiervan bewuster worden. Omdat er geen bewijs is dat mensen met een volwaardig dieet en zonder co-morbiditeit voordeel halen uit het slikken van vitamines, zouden de meeste mensen er verstandig aan doen supplementen te vermijden, zeker als daar doseringen ver boven de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid (ADH) in zitten. Artsen zouden voorts alert moeten zijn op het eventuele gebruik van vitaminesupplementen van patiënten.

Alle vitamines op een rij

Vitamine A (retinol)

Vitamine A is belangrijk voor de structuur van de huid en adnexen, alsmede voor een adequate functie van het gezichtsvermogen en het immuunsysteem.

Vitamine A-toxiciteit lijkt zeldzaam, maar is bijvoorbeeld in Amerika wel een groter probleem dan vitamine A-deficiëntie.5

Acute toxiciteit van vitamine A kan ontstaan bij een inname van 7,5 µg/kg of meer. Gerapporteerde symptomen zijn misselijkheid, hoofdpijn, anorexie, duizeligheid, een droge en vervellende huid, en – in extreme gevallen – cerebraal oedeem.5,6 Bij baby’s kan dit een bomberende fontanel tot gevolg hebben en kan een lumbaalpunctie nodig zijn.6

Chronische toxiciteit kan ontstaan vanaf een dagelijkse inname van 15 mg vitamine A gedurende 3 maanden.5 De symptomen die hierbij passen zijn een droge, jeukende en vervellende huid, droge lippen, orale ulcera, lethargie, anorexie, misselijkheid, braken, overmatig zweten, roodheid en hyperpigmentatie.5-7 Op termijn kan cerebraal oedeem ontstaan, waarschijnlijk door functiestoornissen in de plexus choroideus.7 Tevens kunnen hypercalciëmie en osteoporose ontstaan door binding aan de parathyreoïdhormoon-receptor. Door stapeling van vitamine A in de hepatische stellaatcellen kunnen hepatomegalie en levercirrose optreden.5 Tot slot zijn congenitale malformaties beschreven bij kinderen van moeders die tijdens de zwangerschap vitamine A gebruikten.6 Na het staken van de vitamine A-suppletie verdwijnen de meeste symptomen snel.5

Bètacaroteen (provitamine A) wordt matig geabsorbeerd en slechts gedeeltelijk omgezet in vitamine A. Dit supplement leidt in hoge doses niet tot toxische symptomen.6 Wel suggereert onderzoek dat een overmaat aan bètacaroteen het risico op longkanker bij rokers kan verhogen. Het risico op longkanker onder bijna 30.000 rokers bleek met 18% verhoogd te zijn bij een inname van 20 mg bètacaroteen per dag.8

Vitamine B₁ (thiamine)

Thiamine is een cofactor voor enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van koolhydraten en aminozuren. Deze vitamine is tevens belangrijk voor een intacte zenuwgeleiding. Toxische effecten bij acute of chronische overdosering met thiamine zijn niet beschreven.

Vitamine B₂ (riboflavine)

Riboflavine is een essentieel bestanddeel (cofactor) van enzymen die onder andere betrokken zijn bij de citroenzuurcyclus, de bèta-oxidatie van vetzuren en het metabolisme van andere vitamines, zoals folaat, pyridoxine en vitamine B₁₂. Alhoewel riboflavine vanwege fotoreactieve eigenschappen sterke pro-oxidatieve effecten kan ontwikkelen, is niet bekend of een teveel aan vitamine B₂ daadwerkelijk tot toxische symptomen leidt.9

Vitamine B₃ (niacine)

Niacine is belangrijk voor de aanmaak van nicotinamide-adenine-dinucleotide (NAD+) en nicotinamide-adenine-dinucleotidefosfaat (NADP+). Deze cofactoren zijn betrokken bij de synthese en het metabolisme van koolhydraten, vetzuren en eiwitten. Nicotinamide is de niacine-variant die in vitaminesupplementen voorkomt; toxische effecten hiervan zijn niet beschreven.10

Vitamine B₅ (pantotheenzuur)

Pantotheenzuur is belangrijk bij de synthese en afbraak van onder andere vitamine A en D, cholesterol, steroïden, haem, vetzuren, koolhydraten, aminozuren en eiwitten en voor de activering en inactivering van diverse peptidehormonen. Misselijkheid, pyrosis en diarree zijn gerapporteerd bij doseringen vanaf 1000 mg/dag.11

Vitamine B₆ (pyridoxine)

Vitamine B₆ is belangrijk bij gluconeogenese, decarboxylering van aminozuren en de vorming van niacine, haem, steroïdhormonen en neurotransmitters. Daarnaast helpt vitamine B₆ bij de vorming van het antioxidant cysteïne en is het belangrijk voor het immuunsysteem.

Te veel vitamine B₆ kan tot neuropathie leiden. Het neurotoxische effect ontstaat doordat een overmaat aan pyridoxine de actieve vorm van vitamine B₆ – pyridoxaalfosfaat – inhibeert, waardoor demyelinisatie optreedt.12 Men neemt aan dat dit kan optreden bij een dosis vanaf 500 mg/dag gedurende maanden tot jaren. Deze dosis-effectrelatie is echter nooit adequaat geobjectiveerd.13

In Nederland mag sinds 2018 in een supplement niet meer dan 21 mg vitamine B₆ zitten. Online zijn nog wel supplementen beschikbaar met een dosis van 200 mg/dag. De gevolgen van vitamine B₆-intoxicatie zijn niet altijd reversibel. De behandeling bestaat uit het stoppen van de suppletie en symptomatische therapie.14

Andere symptomen die incidenteel gerapporteerd zijn bij chronisch gebruik van hoge doseringen vitamine B₆ zijn: depressie, hoofdpijn, vermoeidheid, prikkelbaarheid, pijn op de borst, ulceratie in het maag-darmkanaal, huidafwijkingen, fotosensitiviteit en dermatitis.14

Vitamine B₈ (biotine)

Biotine is belangrijk bij het metabolisme van aminozuren, vetzuren en koolhydraten en heeft een essentiële rol in onder andere de DNA-replicatie. Het is niet bekend of een teveel aan vitamine B₈ tot toxische symptomen leidt.

Vitamine B₁₁ (folaat)

Folaat is vereist voor de DNA- en RNA-synthese, alsmede voor de controle van de homocysteïneconcentratie. Supplementen bestaan doorgaans uit het stabielere molecuul foliumzuur, dat in de darm en lever moet worden omgezet in bioactief folaat.

Er is weinig bekend over toxische symptomen van foliumzuur. Langdurige inname van 0,5 tot 1 mg foliumzuur per dag wordt in verband gebracht met een verhoogde incidentie van kanker.15 Deze dosis ligt onder de thans vastgestelde aanvaardbare bovengrens. Onderzoeken suggereren dat de incidentie van colonkanker steeg nadat sommige landen voedingsmiddelen hadden verrijkt met foliumzuur.15 Het bewijs voor dit verband is echter nog suboptimaal. Verder wordt gerapporteerd dat foliumzuur mogelijk de immuunrespons vermindert doordat het zorgt voor een afname van het aantal natural-killercellen,15 en dat het het folaatmetabolisme van vaatendotheelcellen kan verstoren.16

Vitamine B₁₂

Vitamine B₁₂ is een cofactor die onder andere betrokken is bij het metabolisme van vetzuren, koolhydraten en eiwitten, waaronder het neuronale eiwit myeline en het zojuist al genoemde homocysteïne. Ook is het nodig voor de aanmaak van DNA en RNA, in het bijzonder bij de erytropoëse.

Vitamine B₁₂ wordt meestal toegediend als injectie. Bijwerkingen zijn gerapporteerd naar aanleiding van een RCT waarin 136 vrijwilligers een injectie met vitamine B₁₂ of een placebo kregen. Bij toediening van 5 g werd bij iedere deelnemer chromaturie geconstateerd; 62 van de 66 vrijwilligers kregen een rode huid en bij 11 trad acne-vormige huiduitslag in het gelaat en de nek op. Ook werd bij enkele deelnemers hoofdpijn, misselijkheid, dysfagie en jeuk en erytheem op de injectieplek geconstateerd. Deze bijwerkingen verdwenen allemaal vanzelf.17 In Nederland worden deze bijwerkingen waarschijnlijk niet gezien, omdat hier een dosering van 1 mg per injectie aanbevolen wordt.16 Met een injectie wordt dezelfde vitamine B₁₂-spiegel bereikt als orale suppletie in dezelfde dosis, zo blijkt uit 3 kleine onderzoeken.18

Vitamine C (ascorbinezuur)

Vitamine C is een antioxidant en is belangrijk voor vetzuurtransport, collageensynthese, neurotransmittersynthese, prostaglandinemetabolisme en de synthese van stikstofmonoxide. Een dosis van meer dan 500 mg per dag kan al klachten geven van misselijkheid, reflux, diarree en dysurie. In zeldzame gevallen kan hemolyse optreden bij patiënten met een vitamine B₁₂- of G6PD-deficiëntie. Door overmatige inname van vitamine C kan voorts de oxaalzuurexcretie in de urine toenemen, met risico op calciumoxalaatstenen. De laagste dosis vitamine C waarbij een toename van de excretie van deze zuren werd gezien is 1 g. Verhoging van het risico op nierstenen door inname van vitamine C is tot nu toe alleen waargenomen bij mensen die al leden aan nierfalen.19 Verder worden sommige geneesmiddelen, zoals amfetamine en tricyclische antidepressiva, sneller geëlimineerd doordat vitamine C de urine verzuurt en zodoende de uitscheiding van deze middelen via de urine verhoogt.20

Vitamine D

Vitamine D bevordert de gastro-intestinale resorptie van calcium en fosfaat en de reabsorptie van calcium door de nieren. Voorts zijn er directe effecten op het calciummetabolisme in bot- en ander weefsel.

Een acute intoxicatie ontstaat waarschijnlijk bij een dosis vitamine D vanaf 250 μg/dag, wat zou leiden tot een serumconcentratie van meer dan 150 ng/ml. Chronische toxiciteit ontstaat waarschijnlijk bij een inname van 100 µg/dag gedurende enkele jaren; hierbij worden serumconcentraties van 50-150 ng/ml gezien.21 Te veel vitamine D leidt tot hypercalciëmie. Alle symptomen die ontstaan bij een hoge inname van vitamine D zijn waarschijnlijk hieraan te wijten.21

In Nederland mag een tablet maximaal 25 µg vitamine D bevatten. Bij drogisten en online zijn echter nog steeds tabletten met een hogere dosis verkrijgbaar.22

Vitamine E (α-tocoferol)

Vitamine E is een antioxidant, net als vitamine C. De bekendste functie is remming van lipidenperoxidatie en het tegengaan van schade door vrije-zuurstofradicalen.

Bij chronisch gebruik van meer dan 240-480 mg vitamine E per dag zijn de volgende symptomen gerapporteerd: griepachtige symptomen, reflux, overgeven, diarree, spierzwakte, huidafwijkingen, dubbelzien, hepatomegalie, seksuele disfunctie, hyperglykemie en hyperlipidemie. Alle symptomen verdwijnen na het stoppen van vitamine E inname.23

Vitamine E remt de trombocytenaggregatie en de vitamine K-afhankelijke stolling. Patiënten die anticoagulantia gebruiken, zouden om die reden niet meer dan 40 mg vitamine E per dag moeten innemen.20 Een dagelijkse inname van 200 mg vitamine E gedurende een lange periode gaf een toename van de ernst van acute luchtweginfecties bij ouderen.24

Vitamine K

Vitamine K is essentieel voor de vorming van de stollingsfactoren II, VII, IX en X en de anticoagulatie-eiwitten proteïne S en proteïne C. Daarnaast is vitamine K belangrijk voor botmineralisatie.

Er is beperkt onderzoek gedaan naar bijwerkingen van vitamine K-suppletie bij mensen. Er zijn vooralsnog geen aanwijzingen voor bijwerkingen gevonden.

De aanbevolen dagelijkse hoeveelheid van deze vitamines, de doses waarbij symptomen van toxiciteit zijn gemeld en de hoogste doseereenheden waarin deze vitamines als supplement verkrijgbaar zijn, staan overzichtelijk bij elkaar in de figuur.

Figuur

De verkrijgbaarheid, aanbevolen dagelijkse inname en toxische dosis van vitamines

Conclusie

De figuur geeft een overzicht van de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid, de doseringen waarbij toxiciteit is beschreven en de maximale dosiseenheden van vitamines die verkrijgbaar zijn bij Nederlandse drogisterijen en op internet. Vitaminetoxiciteit is grotendeels terra incognita, waardoor de toxische doseringen vaak onbekend of slechts matig onderbouwd zijn. Een langdurige suprafysiologische dosering van deze bioactieve stoffen kan evenwel nooit zonder meer als risicoloos worden beschouwd. Gezien de zorgvuldigheid die we betrachten ten aanzien van de veiligheid van geneesmiddelen, valt er iets voor te zeggen om beter wetenschappelijk onderzoek te doen naar de effectiviteit en veiligheid van vitaminesupplementen.