Effectiviteit van behandeling met plaatjesrijk plasma

Artrose en peesaandoeningen worden in de praktijk vaak gezien. Artrose en tendinopathieën komen het vaakst voor aan de onderste extremiteit. Gegevens over de incidentie van artrose en tendinopathieën zijn vaak afkomstig uit homogene patiëntengroepen waarbij de diagnostiek weinig problemen geeft. Bij de behandeling van patiënten met artrose of een tendinopathie is het de uitdaging om het weefsel te laten herstellen en een klinisch relevante verbetering van de klachten te bewerkstelligen. In het laatste decennium zijn er veel klinische studies uitgevoerd naar de behandeling met plaatjesrijk plasma (PRP), waarvan de resultaten wisselend waren. Ook in de recente wetenschappelijke literatuur zien we tegenstrijdige resultaten van de behandeling met PRP-injecties bij patiënten met verschillende peesaandoeningen. Een RCT bij 230 patiënten met een achillespeesruptuur liet na 24 weken zien dat er geen klinisch voordeel was van een lokale PRP-injectie ten opzichte van placebo.1 Daar tegenover staat een recente Nederlandse RCT bij 115 patiënten met plantaire fasciopathie (voorheen fasciitis plantaris).2 De Nederlandse onderzoekers zagen na 52 weken een statistisch significante verbetering van de klachten van patiënten die een PRP-injectie hadden gekregen, in vergelijking met patiënten die een glucocorticoïdinjectie hadden gekregen. Het is de vraag hoe we deze ogenschijnlijke tegenstrijdige resultaten in de klinische praktijk moeten duiden.

Wat is plaatjesrijk plasma?

Plasma met een verhoogde concentratie aan bloedplaatjes wordt plaatjesrijk plasma (PRP) genoemd. Al sinds 1970 wordt PRP in de humane geneeskunde toegepast.3 Het idee achter de behandeling met PRP is dat deze lichaamseigen bloedproducten regeneratieve effecten kunnen hebben. Met deze gedachte is PRP vervolgens in veel verschillende vakgebieden toegepast. De kaakchirurgie was één van de eerste gebieden waarin onderzoek naar de effecten van PRP werd gedaan. In het laatste decennium heeft deze behandeling een vlucht genomen bij orthopedische en sportmedische patiënten. Een behandeling met PRP wordt inmiddels binnen veel vakgebieden onderzocht en toegepast. Zo wordt PRP ingezet om patiënten met diabetische ulcera of neuropathieën te behandelen, maar ook om haargroei te stimuleren of het orgasme te verbeteren.

PRP wordt vaak verkregen door bij de patiënt veneus bloed af te nemen en dat bloed vervolgens te centrifugeren. Na centrifuge van het bloed wordt PRP geïsoleerd en kan het direct voor de behandeling worden gebruikt. Tijdens de aggregatie van bloedplaatjes komen lokaal groeifactoren vrij. Onder andere de volgende groeifactoren zijn vaak in PRP aanwezig: ‘platelet-derived’ groeifactor (PDGF), transformerende groeifactor-β (TGF-β), vasculair-endotheliale groeifactor (VEGF) en insulineachtige groeifactor (IGF).4 Deze groeifactoren kunnen mogelijk inflammatie remmen en bijdragen aan herstel van het weefsel.

PRP heeft niet altijd dezelfde samenstelling. Er zijn verschillende protocollen voor de bereiding van PRP. Zo varieert de duur van het centrifugeproces en het aantal centrifugeprocessen dat wordt uitgevoerd en worden er wisselend een buffer of middelen die de stolling bevorderen aan PRP toegevoegd. Er is een classificatiesysteem dat onderscheid maakt tussen PRP’s op basis van de aanwezigheid van leukocyten en een fibrine netwerk.5 De verschillende samenstellingen van PRP kunnen van invloed zijn op de effectiviteit ervan bij de behandeling van patiënten met pees- en gewrichtsaandoeningen.

Er zijn verschillende theoretische werkingsmechanismen van PRP beschreven: een toegenomen celproliferatie, productie van groeifactoren, neo-angiogenese, synthese van collageen en anti-inflammatoire effecten. Preklinische studies laten alleen eenduidig bewijs zien voor een toegenomen celproliferatie en productie van groeifactoren door het peesweefsel.6 Voor de overige theoretische werkingsmechanismen is geen bewijs.

Behandeling met PRP

Aan de hand van systematische literatuuroverzichten kan het beste worden bepaald of een behandeling bewezen effectief is. Daarbij bestaat het gevaar dat de kwaliteit van het systematische literatuuroverzicht de conclusie ervan kan beïnvloeden.7 Een goed voorbeeld daarvan zijn de literatuuroverzichten over de effectiviteit van een PRP-injectie bij patiënten met een tendinopathie van de achillespees. Er zijn in de periode 2011-2015 in totaal 6 systematische literatuuroverzichten gepubliceerd, terwijl er in die periode slechts 1 RCT voorhanden was.8 De tendens was dat de systematische literatuuroverzichten met een matige kwaliteit vaker concludeerden dat behandeling met PRP bewezen effectief is (figuur). De conclusie van systematische literatuuroverzichten is alleen van waarde als het literatuuroverzicht methodologisch juist is uitgevoerd.

Figuur

Verband tussen de kwaliteit van het systematische literatuuroverzicht en de conclusie over de effectiviteit van de PRP.

Gewrichtsaandoeningen

De effecten van een behandeling met PRP bij patiënten artrose zijn vooral onderzocht in RCT’s bij patiënten met gonartrose. In die studies werd een PRP-injectie meestal vergeleken met een injectie met een glucocorticoïd of hyaluronzuur. Er zijn 4 relatief kleine studies gepubliceerd waarin de PRP-injectie met een placebo werd vergeleken.9-12 Deze studies lieten positieve effecten van de behandeling met PRP zien, al hebben die studies methodologische tekortkomingen.

In de eerste placebo-gecontroleerde studie is blindering van de 75 patiënten mogelijk mislukt omdat de patiëntengroepen die met PRP werden behandeld elk 1 of 2 injecties kregen, terwijl de placebogroep maar 1 injectie kreeg.9 De klachten van de patiënten in de placebogroep verbeterden niet tijdens de follow-up, hetgeen erg ongebruikelijk is bij placebo-injecties bij patiënten met artrose.13 Dit gegeven maakt het nog waarschijnlijker dat blindering van de patiënten in deze studie is mislukt.

Een andere studie met 30 patiënten rapporteerde, behalve pijn aan het begin van de studie en ernst van de artrose op basis van de röntgenfoto, geen andere kenmerken van de patiënten in beide groepen.10 Juist bij studies met zo weinig patiënten bestaat er een grote kans dat de groepen van elkaar verschillen in patiëntkenmerken die van invloed kunnen zijn op de prognose.

In een RCT met 182 patiënten werden 4 groepen vergeleken, waarvan alle behandelgroepen 3 keer een injectie kregen (1 PRP-injectie versus 3 PRP-injecties versus 3 hyaluronzuurinjecties versus ‘controle’).11 De behandeling in de controlegroep was niet gedefinieerd en het woord ‘placebo’ of ‘saline’ werd niet genoemd. Patiënten in de controlegroep lieten, een voor placebo-injecties ongebruikelijke, verslechtering van hun klachten zien in de loop van de studie. Bovendien werden de patiënten die de studie niet volledig doorliepen (11%) uit de analyse weggelaten.

In de recentste RCT met 46 patiënten waren er klinisch relevante verschillen in de patiëntkenmerken tussen beide groepen, maar daar werd niet voor gecorrigeerd.12 Deze studie liet 12 maanden na de behandeling een verschil zien in de pijn die de patiënten ervaarden en niet op eerdere tijdspunten.

Een recente netwerk meta-analyse van alle RCT’s naar intra-articulaire injectie van PRP bij patiënten met gonartrose schatte het behandeleffect van PRP ten opzichte van placebo.14 Wanneer RCT’s met een hoog risico op bias werden weggelaten, liet de meta-analyse een klein en niet-significant verschil in pijnreductie zien, uitgedrukt in een gestandaardiseerd gemiddeld verschil (‘standardized mean difference’) van 0,3 (95%-BI: -0,91-0,32).

Peesaandoeningen

Proximale hamstring In een dubbelblinde RCT werden 17 patiënten met een tendinopathie van de proximale hamstring geïncludeerd en behandeld met een injectie van autoloog bloed of PRP.15 Er was geen statistisch significant verschil tussen beide groepen in patiënt-gerapporteerde uitkomstmaten.

Gluteus medius en minimus Er is 1 RCT verricht naar de effectiviteit van een PRP-injectie met leukocyten in het concentraat bij 80 patiënten met tendinopathie van de gluteus musculatuur.16 Patiënten in de controlegroep werden behandeld met een glucocorticoïdinjectie. Deze RCT liet 12 weken na de behandeling zien dat de patiënten in de PRP-groep statisch significant minder pijn en een betere mate van functioneren hadden.

Patellapees In een dubbelblinde RCT met 23 patiënten werd het effect van een PRP-injectie bij patiënten met een tendinopathie van de patellapees vergeleken met ‘dry-needling’.17 Na 12 weken was er een significant en klinisch relevant verschil in de functionele uitkomstmaat, maar na 26 weken was er geen verschil meer. Een grote beperking van dit onderzoek is het kleine aantal patiënten. Een recentere dubbelblinde RCT bij 61 patiënten vergeleek een injectie met PRP dat rijk was aan leukocyten, met leukocytenarm PRP en een placebo.18 Na 12 weken was er geen verschil tussen de 3 groepen in een gevalideerde functiescore.

Achillespees In een Nederlandse RCT werden 54 patiënten met tendinopathie van het middelste deel van de achillespees geïncludeerd.19 De patiënten kregen een 1 injectie met PRP of placebo. Na 24 weken liet de studie geen verschil zien tussen beide groepen in een gevalideerde functiescore. Een kleinere studie met 23 patiënten liet ook geen significante verschillen tussen beide groepen zien.20 In een recenter onderzoek werden 60 mannen met een tendinopathie van het middelste deel van de achillespees gerandomiseerd in 3 groepen.21 De patiënten kregen 2-wekelijks 4 injecties met PRP of 3 of 4 injecties met placebo. De behandelaar was niet geblindeerd; er werd gepoogd de patiënten te blinderen. Alleen na 24 weken was er een statistisch significant verschil tussen beide groepen in de gevalideerde functiescore. De placebogroep had een veel kleinere verbetering van de klachten dan gebruikelijk is na toediening van placebo-injecties, hetgeen kan duiden op een mislukte blindering. De methodologische beperkingen van de RCT, zoals het kleine aantal patiënten, de onduidelijk gedefinieerde primaire uitkomstmaat en de mogelijk mislukte blindering, kunnen een verklaring zijn voor het behandeleffect van PRP dat in deze studie werd gevonden. In een recente placebo-gecontroleerde RCT bij 230 patiënten met een achillespeesruptuur was PRP niet effectief.1

Plantaire fasciopathie De meeste studies naar de behandeling met PRP bij patiënten met plantaire fasciopathie vergeleken deze interventie met een glucocorticoïdinjectie. Twee systematische literatuuroverzichten bundelden de studies naar de behandeling met PRP in vergelijking met een glucocorticoïdinjectie.22,23 Beide literatuuroverzichten concludeerden op basis van 10 kleine studies dat de behandeling met een PRP-injectie bij patiënten met plantaire fasciopathie effectief was. Echter 1 van de literatuuroverzichten liet alleen een significant verschil zien in pijn na 3 maanden follow-up en dit verschil is niet klinisch relevant.22 Het andere literatuuroverzicht concludeerde na meta-analyse van de studiegegevens dat PRP een effectieve behandeling is voor patiënten met plantaire fasciopathie.23 Deze conclusie is echter gebaseerd op de gegevens van 1 studie die 12 maanden na de behandeling met een PRP-injectie een statisch significant verschil liet zien in pijn ten opzichte van een glucocorticoïdinjectie. Een Nederlandse RCT bij 115 patiënten liet zien dat patiënten die met PRP waren behandeld na 52 weken statistisch significant minder klachten hadden dan patiënten die met een glucocorticoïdinjectie werden behandeld.2 Er is 1 studie uitgevoerd bij 28 patiënten waarin een PRP-injectie werd vergeleken met een placebo-injectie.23 Na 6 maanden verschilde de pijnscore tussen de patiënten uit beide groepen niet. Een recente pilotstudie bij 158 patiënten met plantaire fasciopathie vergeleek 4 interventies: schokgolftherapie, prolotherapie, PRP- en glucocorticoïdinjectie. Na 36 maanden vonden de onderzoekers geen enkel verschil in de effectiviteit van de interventies.25

PRP bij aandoeningen van de bovenste extremiteit

Het is discutabel of bovenstaande resultaten kunnen worden geëxtrapoleerd naar de minder frequent voorkomende pees- en gewrichtsaandoeningen van de bovenste extremiteit. De lokale behandeling met PRP heeft veronderstelde lokale effecten. De vraag is waarom deze lokale effecten anders zullen zijn bij hetzelfde probleem op een andere locatie. In een systematisch literatuuroverzicht naar het effect van een PRP-injectie bij patiënten met laterale epicondylaire tendinopathie (voorheen epicondylitis lateralis) zijn dezelfde methodologische problemen aanwezig als in de literatuur over pees- en gewrichtsaandoeningen van de onderste extremiteit.26 In de studies die in dit literatuuroverzicht zijn geïncludeerd zijn ook vaak glucocorticoïdinjecties als controle gebruikt.26 PRP-injecties worden bij de behandeling van patiënten met epicondylitis lateralis krachtig ontraden.

De toekomst

Momenteel lopen er aanzienlijk grotere studies van goede methodologische kwaliteit naar de effectiviteit van PRP-injecties bij patiënten met artrose27,28 en een tendinopathie.29 Deze studies zijn nodig om tot een sterkere aanbeveling te kunnen komen, omdat de kwaliteit van de huidig beschikbare studies te veel uiteenloopt. Bovendien zijn de huidige studies relatief klein, waardoor de schatting van het behandeleffect met grote onzekerheid gepaard gaat.

Aanbevelingen

We bevelen PRP-injecties niet aan bij de behandeling van patiënten met artrose of tendinopathieën van de onderste extremiteit. De kwaliteit van de studies op dit gebied lopen uiteen en de geschatte behandeleffecten in deze studies hebben een grote mate van onzekerheid. Daarnaast valt op dat studies met een positief effect, de behandeling met een PRP-injectie vaak vergeleken met een glucocorticoïdinjectie. Het is inmiddels bekend dat lokale glucocorticoïdinjecties bij patiënten met een tendinopathie een minder goed effect hebben op de middellange en lange termijn.30 Dit negatieve effect van glucocorticoïdinjecties vertekent de resultaten van vergelijkend onderzoek naar de behandeling met PRP bij patiënten met een tendinopathie. Daarnaast lijkt er een relatie te zijn tussen de kwaliteit van de systematische literatuuroverzichten en de aanbeveling die daarin wordt gedaan. Het is dus gevaarlijk om het handelen in de klinische praktijk te baseren op de conclusie van een systematisch literatuuroverzicht. Er lopen momenteel aanzienlijk grotere studies van methodologisch goede kwaliteit naar de effectiviteit van PRP-injecties bij patiënten met artrose en patiënten met een tendinopathie. De verwachting is dat deze studies de onzekerheid kunnen verminderen en krachtiger aanbevelingen kunnen doen voor de klinische praktijk.