Dit artikel besteedt aandacht aan recent gestart klinisch multicentrisch onderzoek in Nederland.
artikel
Achtergrond en het waarom van de studie
Endovasculaire behandeling van patiënten met een acuut herseninfarct is, mede op basis van de resultaten van de Nederlandse ‘MR CLEAN’-studie,1 nu de standaardbehandeling voor patiënten met een aangetoonde afsluiting van een proximale intracraniële arterie van de voorste circulatie die binnen 6 uur na het ontstaan van verschijnselen behandeld kunnen worden. De recent gepubliceerde DAWN-studie, die elders in dit tijdschrift besproken wordt (D2466), laat zien dat endovasculaire behandeling 6-24 uur na het ontstaan van neurologische uitval nog veilig en effectief is, mits de patiënt voldoet aan strikte criteria bij beeldvormend onderzoek.2 Door deze selectiecriteria zijn de resultaten beperkt generaliseerbaar en zal brede implementatie moeilijk zijn. Nader onderzoek is nodig om te kunnen bepalen of endovasculaire behandeling, na selectie op basis van algemeen toegepaste en geïmplementeerde beeldvormende technieken, in het late tijdsinterval (6-24 uur het ontstaan van symptomen) voor een brede populatie veilig en effectief is.
Vraagstelling
Is endovasculaire behandeling die 6-24 uur na het ontstaan van symptomen – of het moment waarop de patiënt voor het laatst zonder symptomen werd gezien – wordt uitgevoerd, veilig en effectief voor patiënten met een occlusie van een proximale intracraniële arterie van de voorste circulatie, bij wie ten minste enige collateralen te zien zijn op CT-angiografie?
Opzet van het onderzoek
‘MR CLEAN-LATE’ is een pragmatisch, gerandomiseerd multicentrisch onderzoek in Nederland naar de effectiviteit van endovasculaire behandeling in het late tijdsinterval (6-24 uur) met minder strikte selectiecriteria dan de DAWN-studie. Patiënten bij wie een occlusie van een proximale intracraniële arterie van de voorste circulatie is aangetoond met CT-angiografie en bij wie ten minste enige collateralen te zien zijn in het aangedane stroomgebied, worden gerandomiseerd tussen endovasculaire behandeling of niet. In de studie-opzet zijn de patiënten niet, maar – anders dan in de DAWN-studie – de beoordelaars wel geblindeerd.
Het doel is 500 patiënten te includeren gedurende 4 jaar. Exclusiecriteria zijn premorbide functionele afhankelijkheid, groot herseninfarct in het stroomgebied van de A. cerebri media (ACM) in de voorafgaande 6 weken met persisterende neurologische uitvalsverschijnselen, gedemarqueerde hypodensiteit groter dan een derde van het ACM-stroomgebied die correspondeert met huidige symptomen, en verhoogde bloedingsneiging (INR > 3, APTT > 50 s of trombocytengetal < 40 x 109/l). Meer informatie over de studie is beschikbaar op de website (www.mrclean-late.nl) en via de auteur.
Te verwachten resultaten en implementatie
Onze hypothese is dat endovasculaire behandeling effectief is in het late tijdsinterval bij patiënten met een occlusie van een proximale intracraniële arterie van de voorste circulatie die op zijn minst nog enige collateralen in het aangedane stroomgebied hebben. Aangezien patiënten in de MR CLEAN-LATE-studie zullen worden geselecteerd op basis van reeds algemeen toegepaste en geïmplementeerde beeldvormende technieken, verwachten wij een grote generaliseerbaarheid en eenvoudige implementatie van de resultaten naar de klinische praktijk.
Aanmelden
Het onderzoek is in januari 2018 gestart in het Maastricht Universitair Medisch Centrum+ en zal ook starten in 14 andere Nederlandse centra. De inclusie van patiënten verloopt via regionale afspraken. Voorlopig behoort endovasculaire behandeling buiten het 6-uursinterval nog beperkt te blijven tot behandeling in studieverband.
Literatuur
Berkhemer OA, Fransen PSS, Beumer D, van den Berg LA, Lingsma HF, Yoo AJ, et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2015;372:11-20. Medline
Nogueira RG, Jadhav AP, Haussen DC, Bonafe A, Budzik RF, Bhuva P, et al. Thrombectomy 6 to 24 Hours after stroke with a mismatch between deficit and infarct. N Engl J Med. 2018;378:11-21. Medlinedoi:10.1056/NEJMoa1706442
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Ander belang dan beste patiëntenzorg
Robert Jan Goldhoorn stelt dat endovasculaire behandeling van het acute herseninfarct op basis van een large vessel occlusion (LVO) buiten het 6-uurs interval alleen in studieverband plaats zou moeten vinden. Dit ten faveure van de net gestarte MR-CLEAN-LATE studie, die patiënten buiten het 6-uurs interval randomiseert voor het al of niet ondergaan van een endovasculaire thrombectomie op basis van het bepalen van de collateraalstatus. Het verbaast mij dat de redactie van het anders zo kritische NTvG dit heeft laten passeren en deze stelling publiceert.
Op 11 november 2017 werden de resultaten gepubliceerd van de DAWN studie, een gerandomiseerde multicentre studie, die laat zien dat endovasculaire behandeling na 6 tot 24 uur veilig en effectief is. De resultaten zijn robuust en zijn klinisch uitermate relevant. Op 24 januari 2018 werd de DEFUSE-3 studie gepubliceerd, eveneens een gerandomiseerde multicentre studie, met dezelfde vraagstelling, maar dan voor het interval van 6 tot 16 uur na het ontstaan van het herseninfarct. De resultaten zijn wederom overtuigend en klinisch relevant.
Er zijn hiermee twee trials die aantonen dat endovasculaire behandeling 6 uur na het ontstaan van een herseninfarct op basis van een LVO buitengewoon effectief is, waarbij geselecteerd werd op basis van een geautomatiseerd perfusie algoritme. Wil Goldhoorn deze resultaten eenvoudigweg negeren, op basis van een nog te verrichten studie die vier jaar gaat duren?
Goldhoorn beargumenteert dit met de opmerking dat door de strenge selectiecriteria de resultaten van deze studies beperkt generaliseerbaar zijn, en dat brede implentatie moeilijk zal zijn. Werkelijk? De auteurs van de 1e bovengenoemde studie stellen in hun artikel dat ongeveer 30% van deze patiënten in het genoemde tijdsbestek in aanmerking zou komen voor behandeling. De inclusiecriteria van de DEFUSE-3 studie zijn nog ruimer. Dat zou ik niet beperkt generaliseerbaar willen noemen.
Er is tot nu toe geen enkele gerandomiseerde studie die de collateraalstatus als selectiecriterium hanteert. De kennis over de dynamiek en beoordeling van de collateraalstatus is bovendien beperkt.
Het lijkt mij dan ook verstandig om de resultaten van deze bovengenoemde studies te implementeren in plaats van de resultaten van een net begonnen studie af te wachten, waarvan de resultaten nog vier jaar op zich laten wachten. Mijns inziens suggereert de stelling van Goldhoorn dan ook een ander belang dan het belang van het bieden van de beste patiëntenzorg.
Jan Bonte, neuroloog, Zorgsaam Terneuzen
Reactie auteurs
De resultaten van DAWN en DEFUSE-3 zijn inderdaad overtuigend maar betreffen een zeer kleine groep patiënten. Óf patiënten buiten de strikte selectiecriteria van DAWN en DEFUSE-3 ook baat hebben bij endovasculaire behandeling van het herseninfarct wordt onderzocht in MR CLEAN-LATE.
U stelt dat 30% van de patiënten in het ‘late’-tijdsinterval in aanmerking zouden komen voor endovasculaire behandeling op basis van de DAWN en DEFUSE-3 criteria? Dit is gebaseerd op een onjuiste interpretatie, de genoemde 30% betreft een fractie van de behandelde patiënten, niet de incidentie. Amerikaanse onderzoekers lieten echter zien dat bij toepassen van de selectiecriteria van DAWN en DEFUSE-3, slechts 0.5% (12/2297) meer patiënten met een herseninfarct in aanmerking zouden komen voor endovasculaire behandeling.1
In MR CLEAN was er wél een associatie tussen bevindingen op CT-perfusie en uitkomst, maar géén associatie met het behandeleffect.2 De aanwezigheid van collateralen op CT-angiografie toonde wél interactie met het behandeleffect: hoe hoger de gradering van aanwezigheid van collateralen, des te groter het effect.3 Door combinatie van deze bevindingen en praktische toepasbaarheid is in MR CLEAN-LATE gekozen voor selectie op basis van collateralen.
Wij pleiten ervoor om patiënten met een acuut herseninfarct en intracraniële occlusie op CTA, die zich in het late tijdsinterval presenteren in een niet interventie-centrum, in te sturen naar één van de interventiecentra. Ons advies is om endovasculaire behandeling buiten MR CLEAN-LATE te overwegen aan de hand van DAWN en DEFUSE-3 criteria, en bij uitvoeren van endovasculaire behandeling de patiënt op te laten nemen in de landelijke registratie studie, MR CLEAN-Registry.4 Hiermee hopen wij ook uw zorgen omtrent het meespelen van andere belangen in het opstellen van ons eerdere advies te hebben weggenomen.
Robert-Jan B. Goldhoorn, arts-onderzoeker, afdeling neurologie MUMC+
Mede namens:
Robert J. van Oostenbrugge, neuroloog, MUMC+
Wim H. van Zwam, radioloog, MUMC+
Diederik W.J. Dippel, neuroloog, Erasmus MC
Referenties:
Toch nog enige kanttekeningen
Hoewel de reactie van Goldhoorn et al. het een en ander verduidelijkt, heb ik nog wel de enige kanttekeningen. De auteurs van de DAWN-trial stellen dat op basis van retrospectieve studies 1/3 van patiënten met een afsluiting in de anterieure circulatie in het tijdsbestek van 6 tot 24 uur alsnog in aanmerking zouden komen voor endovasculaire behandeling op basis van de DAWN-criteria, met twee referenties als onderbouwing. Ik weet niet hoe ik deze uitspraak anders zou moeten of kunnen interpreteren.
Goldhoorn et al. schrijven echter dat slechts 0.5% van alle patiënten met een herseninfarct extra in aanmerking zouden komen voor endovasculaire behandeling op basis van de DAWN en DEFUSE criteria, dit op basis van een abstract. Dat lijkt mij een enigszins gekleurde weergave van de gerapporteerde getallen. Wat Goldhoorn et al achterwege laten in hun commentaar is dat in dit cohort sowieso slechts 29 patiënten in aanmerking kwamen voor endovasculaire behandeling op basis van de reguliere criteria, waar op grond van de DAWN en DEFUSE criteria 12 patiënten aan toegevoegd zouden worden. Dat zet de genoemde cijfers in behoorlijk een ander perspectief.
Referentie 3 die door Goldhoorn et al. wordt aangehaald betreft een post-hoc analyse van de MR-CLEAN Trial, waarbij benoemd moet worden dat het vaststellen van de status van cerebrale collateralen niet gestandaardiseerd was. Dat lijkt triviaal, maar dat is het niet. Voor het bepalen van de cerebrale collaterale status is de timing essentieel en een enkele CT-angiografie is een momentopname waarbij de collaterale status onderschat wordt als de CT-angiografie (te) vroeg wordt verricht. Het bepalen van de collaterale status op basis van een enkele CT-angiografie is mijns inziens niet voldoende betrouwbaar is om nu al als selectiecriterium te worden ingezet.
Als laatste stellen de auteurs te hopen mijn zorgen te hebben weggenomen omtrent een eventuele onzuivere motivatie. Dat is gelukt. Helaas stond in hun eerste artikel niets over het uitvoeren van endovasculaire behandeling op basis van de DAWN of DEFUSE criteria, waarover de auteurs zich nu duidelijk uitspreken. En ik zal zeker elke patiënt met een afsluiting van de voorste circulatie naar een interventiecentrum verwijzen. Ik heb meer dan genoeg patiënten met een volledig media-infarct gezien, en ben heel blijk met de therapeutische mogelijkheden die er zijn en er mogelijk komen. Iedere patiënt die lopend en cognitief niet al te zeer beschadigd het ziekenhuis uitloopt is er een.
G.J. Bonte, neuroloog, Zorgsaam Terneuzen