Endobronchiale ultrasonografie met transbronchiale naaldaspiratie bij stadiëring van longcarcinomen

Inleiding

Longkanker is een van de meest voorkomende maligniteiten in de wereld en kent een hoge mortaliteit. Bij 55% van de patiënten is er op het moment van presentatie reeds sprake van metastasen op afstand en 22% heeft locoregionale metastasen.1 Een nauwkeurige stadiëring van de ziekte is bepalend voor de verdere behandeling en prognose. Hierbij is beeldvormend onderzoek middels geïntegreerde 18-fluorodeoxyglucose(¹⁸FDG)-PET-scan en CT-scan (¹⁸FDG-PET/CT-scan) meestal de eerste stap.2-4 Indien bij beeldvormend onderzoek geen aanwijzingen gevonden worden voor metastasen buiten de thorax of in de contralaterale long, is de ziekte in opzet curatief te behandelen. De keuze van behandeling wordt dan bepaald door de histologie van de primaire tumor en de aan- of afwezigheid van mediastinale lymfekliermetastasen. De anatomie van de mediastinale lymfeklierstations volgens Naruke is te vinden in figuur 1 van een artikel dat eerder in het NTvG is verschenen.5

Diagnostiek en behandeling bij longkanker

Bij een niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) zonder aanwijzingen voor mediastinale lymfekliermetastasen bestaat de behandeling bij voorkeur uit chirurgische resectie.6 Indien er wel sprake is van mediastinale lymfekliermetastasen, heeft bij de meeste patiënten behandeling met een combinatie van chemo- en radiotherapie de voorkeur.7 Bij het kleincellig longcarcinoom (SCLC) ligt het anders. Bij dit ziektebeeld hebben verreweg de meeste patiënten op het moment van diagnose al metastasen, locoregionaal of op afstand. Hierbij bestaat de voorkeursbehandeling dan ook uit chemotherapie, eventueel gecombineerd met thoracale radiotherapie en profylactische of therapeutische schedelbestraling. Slechts zeer incidenteel zal chirurgische resectie de voorkeur hebben.8 Ook maakt een nauwkeurige TNM-stadiëring bij SCLC een betere inschatting van de prognose mogelijk.9

De ¹⁸FDG-PET/CT-scan is niet feilloos in de detectie van mediastinale lymfekliermetastasen, de sensitiviteit en specificiteit van dit onderzoek laten te wensen over.10,11 Het is daarom van belang afwijkende bevindingen bij beeldvormend onderzoek nader te analyseren middels cytologisch of histologisch onderzoek. Cervicale mediastinoscopie met mediastinale lymfeklierbiopsie was hiervoor in het verleden het onderzoek van eerste keuze. De sensitiviteit van dit onderzoek bedraagt echter ongeveer 80%, mede doordat niet alle relevante mediastinale lymfeklierstations bereikt kunnen worden.12,13 Daarnaast is het een invasieve procedure die onder algehele anesthesie verricht wordt, met een klein, maar niet verwaarloosbaar, risico op complicaties.14

Endobronchiale echografie met transbronchiale naaldaspiratie (EBUS-TBNA) wordt de laatste jaren in steeds meer centra gebruikt voor de mediastinale stadiëring bij longkanker (figuur 1 en 2). Ook kan dit onderzoek ingezet worden wanneer aan een andere etiologie van mediastinale lymfadenopathie gedacht wordt, zoals metastasen van maligniteiten buiten de thorax, sarcoïdose, tuberculose of maligne lymfomen.15-17 Voor EBUS-TBNA is algehele anesthesie geen vereiste en in de literatuur wordt een hoge sensitiviteit en specificiteit beschreven, waarbij het complicatierisico heel laag is.18,19 In tegenstelling tot mediastinoscopie kunnen naast de mediastinale ook de hilaire lymfeklierstations door middel van EBUS-TBNA onderzocht worden en door deze test in te zetten bij de pre-operatieve stadiëring van longcarcinomen kan het aantal onnodige thoracotomieën verlaagd worden.20 Tot slot is uit eerdere studies gebleken dat het gebruik van EBUS-TBNA bij de mediastinale stadiëring bij longkanker leidt tot een reductie van de kosten.21 In de recente richtlijn ‘Niet-kleincellig longcarcinoom’ van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose uit 2011 is EBUS-TBNA dan ook het onderzoek van eerste keuze bij de invasieve stadiering van het mediastinum.22

In dit artikel beschrijven wij een retrospectieve, monocentrische studie met als primair doel het bepalen van de diagnostische opbrengst van EBUS-TBNA bij de invasieve stadiëring van het mediastinum bij longkanker. Tevens wordt berekend bij welk percentage van de patiënten een mediastinoscopie vermeden kan worden.

Methoden

In deze retrospectieve cohortstudie werden de gegevens verzameld van alle opeenvolgende patiënten die in de periode september 2008-januari 2011 onze polikliniek Longziekten bezochten wegens radiologische aanwijzingen voor een primair longcarcinoom en die mediastinale stadiëring middels EBUS-TBNA hadden ondergaan. Dit waren zowel patiënten met NSCLC als met SCLC.

De betreffende patiënten werden geanalyseerd volgens de geldende richtlijnen voor diagnostiek bij SCLC en NSCLC. Zij kwamen in aanmerking voor stadiëring van het mediastinum middels EBUS-TBNA indien voldaan was aan de volgende 5 voorwaarden: (a) geen aanwijzingen voor metastasen op afstand, (b) bij ¹⁸FDG-PET/CT-scan aanwijzingen voor mediastinale lymfekliermetastasen, bereikbaar voor EBUS-TBNA dan wel een paramediastinaal gelegen FDG-avide primaire tumor, (c) geen stadiumbepalende mediastinale lymfekliermetastasen aangetoond middels blinde transbronchiale naaldaspiratie tijdens conventionele bronchoscopie, (d) geen aanwijzingen voor ernstige hemorragische diathese, (e) voldoende algehele en cardiopulmonale conditie om een chirurgische resectie of gecombineerde chemoradiotherapie te ondergaan. Indien de voor metastasen verdachte lymfeklierstations beter benaderbaar waren middels endoscopische ultrasonografie met fijne naald-aspiratie (EUS-FNA) werd primair voor deze techniek gekozen.

Patiënten die EBUS-TBNA ondergingen, werden geregistreerd op de afdeling Endoscopie. Uit de patiëntendossiers werden demografische gegevens verzameld. Ook werd de onderzoeksindicatie genoteerd en de diagnose van de primaire tumor bij pathologisch onderzoek, de locatie van vergrote lymfeklieren op de CT-scan en de ¹⁸FDG-avide lymfeklierstations bij de ¹⁸FDG-PET-scan, de middels EBUS gepuncteerde lymfeklierstations en hun grootte en de uitslag van het pathologisch onderzoek. Ook de uitslagen van eventuele chirurgische lymfeklierbiopten werden verzameld. Deze gegevens werden verwerkt in een database en geanalyseerd met SPSS statistics 17.0 (IBM, Armonk, New York, Verenigde Staten).

Voorafgaand aan de introductie van EBUS-TBNA in onze kliniek volgden de endoscopisten een uitgebreide training in een internationaal erkend expertisecentrum voor deze techniek. De procedure werd verricht met behulp van een flexibele videobronchoscoop van het type Olympus BF UC 180-F met geïntegreerde lineaire echoprobe (Olympus Nederland BV, Zoeterwoude). Deze was gekoppeld aan een processor van het type Aloka SSD-alfa 5 (Biomedic Nederland BV, Almere). De flexibele bronchoscoop werd achtereenvolgens opgevoerd tot voorbij de hilus links en rechts. Vervolgens werd de bronchoscoop teruggetrokken en werden alle lymfeklierstations systematisch beoordeeld. Er werd getracht elk lymfeklierstation dat er bij conventionele beeldvorming afwijkend uitzag 3 maal te puncteren, evenals de stations die bij endo-echografische beoordeling als afwijkend waren aangemerkt. De puncties werden verricht met een 13 Gauge naald (Olympus MAJ 1414, Olympus Nederland BV, Zoeterwoude). Het verkregen materiaal werd ter plekke uitgestreken op droge objectglaasjes. Er vond geen ad hoc cytologische beoordeling van de preparaten plaats op de endoscopieafdeling. Verdere bewerking van de preparaten met kleuringen volgens Giemsa en Papanicolaou werd verricht in het laboratorium voor pathologie. Immunocytologie en eventuele moleculaire diagnostiek werden verricht op de uitstrijkpreparaten. Celblokanalyse werd niet verricht.

Indien bij het pathologisch onderzoek lymfoïde cellen of maligne cellen passend bij een metastase van een primair longcarcinoom werden aangetoond, werd een punctie als representatief beschouwd. Als het preparaat maligne cellen passend bij metastasen van een longcarcinoom toonde, bepaalde dit resultaat het mediastinalelymfeklierstadium. Indien niet-afwijkend lymfeklierweefsel of niet-representatief materiaal werd gevonden, bestond er een indicatie om middels cervicale mediastinoscopie materiaal voor histologisch, immunohistochemisch en eventueel moleculair biologisch onderzoek te verkrijgen. Indien bij dit onderzoek benigne lymfeklierweefsel werd gevonden, was er sprake van een terecht negatief resultaat van de EBUS-TBNA. Indien een metastase van een longcarcinoom gevonden werd was er sprake van een vals-negatieve bevinding bij EBUS-TBNA.

In verband met het ontbreken van histologische gegevens bij een aanzienlijk deel van de onderzochte patiënten werd de diagnostische opbrengst berekend voor 2 scenario’s. In het ene scenario werd er vanuit gegaan dat al deze patiënten geen mediastinale lymfekliermetastasen hadden. In het andere scenario werd er vanuit gegaan dat al deze patiënten wél mediastinale lymfekliermetastasen hadden.

Resultaten

In de periode september 2008-januari 2011 werd in onze kliniek bij 77 patiënten EBUS-TBNA verricht ter bepaling van het mediastinalelymfeklierstadium bij longkanker. De patiëntkenmerken staan vermeld in tabel 1. Tabel 2 toont hoe vaak de individuele lymfeklierstations gepuncteerd werden. Gemiddeld werden per patiënt 1,5 (SD: 0,62) mediastinale lymfeklierstations gepuncteerd. De mediane lymfekliergrootte van de gepuncteerde lymfeklieren bedroeg 14,0 mm (interkwartiele uitersten: 11,0-18,7). 8 van de 77 patiënten (10%) hadden grote mediastinale lymfekliermetastasen (>25 mm); bij 3 van hen was sprake van SCLC.

Bij 66 van de 77 patiënten (86%) werd bij EBUS-TBNA representatief materiaal verkregen. Bij 39 van de 77 patiënten (51%) werden met dit onderzoek mediastinale lymfekliermetastasen aangetoond, waarmee het mediastinale lymfeklierstadium vast stond. Bij deze patiënten bestond geen indicatie voor aanvullende mediastinoscopie. De resultaten van het pathologie-onderzoek staan vermeld in figuur 3.

Bij 27 van de 77 van de patiënten (35%) toonde het cytologisch onderzoek benigne lymfoïde cellen, waarbij er in 1 punctaat sprake was van een granulomateuze ontstekingsreactie. Bij 22 van deze 27 patiënten (81%) werd aanvullend een mediastinoscopie verricht om materiaal voor histologisch onderzoek te verkrijgen en bij 6 van hen (22%) werden met dit onderzoek mediastinale lymfekliermetastasen aangetoond. Bij 5 van de 27 patiënten (19%) werd geen aanvullend onderzoek van het mediastinum verricht of werden de benodigde gegevens niet verkregen (tabel 3).

Bij 11 van de 77 onderzochte patiënten (14%) werd geen representatief lymfekliermateriaal verkregen. Van deze 11 patiënten (27%) ondergingen er 3 aanvullend onderzoek middels mediastinoscopie of EUS-FNA; bij alle 3 patiënten werden hiermee mediastinale lymfekliermetastasen aangetoond. De overige 8 patiënten (73%) ondergingen geen aanvullend onderzoek van het mediastinum of de benodigde informatie werd niet verkregen (zie tabel 3).

Op basis van de verkregen informatie kan de hoogst mogelijke en laagst mogelijke sensitiviteit en de negatief voorspellende waarde van EBUS-TBNA berekend worden voor de detectie van mediastinale lymfekliermetastasen. Indien alle patiënten die na EBUS-TBNA geen ander onderzoek van het mediastinum ondergingen, geen mediastinale lymfekliermetastasen zouden hebben, bedraagt de sensitiviteit in dit onderzoek 81% (95%-BI: 67-91). De negatief voorspellende waarde is dan 76% (95%-BI: 59-88). Indien alle patiënten wel mediastinale lymfekliermetastasen zouden hebben, bedraagt de sensitiviteit 64% (95%-BI: 51-76) en de negatief voorspellende waarde 42% (95%-BI: 27-59).

Beschouwing

In onze studie kon bij 51% van de patiënten met een longcarcinoom middels EBUS-TBNA direct het mediastinalelymfeklierstadium bepaald worden. Dit komt overeen met eerder gepubliceerde resultaten, waarin dit percentage respectievelijk 43 en 46% bedroeg.20,23 Deze patiënten hoefden daardoor geen chirurgische mediastinalelymfeklierstadiëring middels mediastinoscopie te ondergaan, met de bijbehorende risico’s. Het percentage komt precies overeen met de eerder in het Tijdschrift beschreven reductie van het aantal cervicale mediastinoscopieën wanneer EUS-FNA gebruikt werd bij de stadiëring van NSCLC.24

Linkszijdige puncties Een opvallende bevinding in onze studie is het lage aantal linkszijdige puncties. Mogelijk is dit het gevolg van patiëntselectie. De linkszijdige mediastinale lymfeklierstations zijn soms moeilijk met EBUS-TBNA te bereiken en beter te onderzoeken met EUS-FNA of met een chirurgische techniek. Gedurende de onderzoeksperiode ondergingen 14 patiënten primair EUS-FNA in verband met verdenking op linkszijdig gelokaliseerde mediastinale lymfekliermetastasen van een longcarcinoom. Daarnaast kon indien het niet lukt om lymfeklierstation Naruke 4 links te puncteren, besloten worden om klierstation Naruke 7 te puncteren, wanneer dit station op de PET-scan aankleurt of vergroot is op de CT-scan. Dit levert bij linkszijdige longtumoren dezelfde TNM-classificatie op met dezelfde prognose en bij veel patiënten ook dezelfde behandeling.

Beperkingen Ons onderzoek is een retrospectieve studie en kent mede daardoor een aantal beperkingen. De belangrijkste is dat er bij 13 van de 77 patiënten (17%) geen histologische bevestiging werd verkregen van de benigne of niet-representatieve cellen bij cytologisch onderzoek. Dit maakt het moeilijk om de exacte sensitiviteit en de negatief voorspellende waarde te berekenen. Door zowel een berekening te maken van het gunstigste als het ongunstigste scenario kunnen wij een indicatie geven van de range waarin deze waarden zich bevinden. Voor beide scenario’s liggen de gevonden sensitiviteit en negatief voorspellende waarde van EBUS-TBNA lager dan vermeld in eerdere studies.18,25,26 Mogelijk is dit een gevolg van het relatief geringe gemiddeld aantal klieren dat gepuncteerd werd. Een andere verklaring is dat het komt door een effect van de leercurve die met de introductie van EBUS-TBNA gepaard gaat. Er zijn aanwijzingen dat de diagnostische opbrengst ook na 50 procedures nog blijft toenemen.27,28

Complementair onderzoek De specificiteit en positief voorspellende waarde van EBUS-TBNA zijn bij de huidige studie-opzet niet te bepalen, omdat wanneer er bij cytologische onderzoek maligne cellen werden gevonden, dit niet bevestigd werd met histologisch onderzoek. Het is echter bekend dat fout-positieve bevindingen slechts zeer zelden voorkomen.29 De specificiteit en positief voorspellende waarde van het onderzoek zullen dus waarschijnlijk hoog zijn. Desondanks blijkt uit onze resultaten dat EBUS-TBNA mediastinoscopie niet volledig kan vervangen. Negatieve bevindingen bij cytologie zullen altijd ondersteund moeten worden met histologisch onderzoek. De onderzoeken dienen dus als complementair beschouwd te worden. Hierbij is een minimaal invasieve endo-echografische procedure middels EBUS-TBNA of EUS-FNA het onderzoek van eerste keus. Dit is ook de aanbeveling in de landelijke richtlijn ‘Niet-kleincellig longcarcinoom’ uit 2011.22 Door indien nodig beide technieken in te zetten voor het onderzoek van het mediastinum bij patiënten met longkanker, wordt de kans op een adequate bepaling van het TNM-stadium vergroot. Dit maakt een optimale behandeling van deze patiënten mogelijk.

Andere indicaties De resultaten van dit onderzoek zijn niet zonder meer extrapoleerbaar naar andere indicaties voor EBUS-TBNA, zoals mediastinale lymfadenopathie bij sarcoïdose, metastasen van extra-thoracale maligniteiten of maligne lymfoom. Met name bij deze laatste indicatie bestaat er vaak behoefte aan histologisch in plaats van cytologisch materiaal voor adequate immunohistochemische en moleculairbiologische diagnostiek. Er zijn echter al technieken ontwikkeld om histologische biopten uit mediastinale lymfeklieren te verkrijgen met behulp van EBUS.30 Hiermee kan het indicatiegebied voor het gebruik van de EBUS-techniek verder verruimd worden. Wij denken dan ook dat het belangrijk is dat specialisten en aios van andere specialismen op de hoogte zijn van de mogelijkheden van deze techniek. Dit zou de toekomstige zorg voor patiënten ten goede kunnen komen.

Ondanks de genoemde beperkingen denken wij dat deze studie een interessant beeld geeft van de rol van EBUS-TBNA in de praktijk bij de stadiëring van longcarcinomen, hoewel wij erkennen dat een prospectieve studie meer betrouwbare data zou geven.

Conclusie

In onze studie werden bij 51% van de patiënten mediastinale lymfekliermetastasen aangetoond door middel van endobronchiale echografie met transbronchiale naaldaspiratie (EBUS-TBNA). Bij deze patiënten kon een mediastinoscopie achterwege gelaten worden. EBUS-TBNA dient de initiële procedure bij de invasieve stadiëring van het mediastinum bij longkanker te zijn, maar dit onderzoek kan de cervicale mediastinoscopie niet volledig vervangen.

Leerpunten

• Endo-echografische technieken, waaronder endobronchiale echografie met transbronchiale naaldaspiratie (EBUS-TBNA), hebben een goede diagnostische opbrengst bij het onderzoek van de mediastinale lymfeklieren voor de stadiëring van longkanker.

• Door gebruik van EBUS-TBNA kan bij ruim 50% van de patiënten met longkanker een cervicale mediastinoscopie achterwege gelaten worden

• Het is de techniek van eerste keuze voor de stadiëring van het mediastinum bij patiënten met longkanker.