Neurologische complicaties door desmopressine wegens enuresis bij volwassenen

Dames en Heren,

Desmopressine wordt in Nederland al tientallen jaren voorgeschreven ter behandeling van diabetes insipidus, als substitutie na hypofysectomie en om bloedingen bij bepaalde vormen van hemofilie en de ziekte van Von Willebrand tegen te gaan. Wij ontdekken echter steeds vaker dat het middel wordt gebruikt bij mictieklachten van verschillende aard. In anderhalf jaar tijd zagen wij 3 patiënten die desmopressine gebruikten en die een zeer ernstige hyponatriëmie hadden en neurologische symptomen. In deze les presenteren wij u 2 van deze casussen.

Patiënt A, een 86-jarige vrouw, was opgenomen op een tijdelijke revalidatieplek voor herstel na osteoporotische wervelinzakkingsfracturen. Ze werd verwezen naar de Spoedeisende Hulp vanwege verminderd reageren op aanspreken, fatische stoornissen en apraxie. De voorgeschiedenis vermeldde uitgebreid arterieel vaatlijden (met onder andere een lichte beroerte (‘minor stroke’)), hypertensie en diabetes mellitus type 2.

In eerste instantie was patiënte doorverwezen naar de neuroloog met ‘verdenking CVA’. Een CT-scan toonde geen bijzonderheden. Bij oriënterend laboratoriumonderzoek werd een natriumconcentratie van 114 mmol/l gevonden, waarna de internist werd geconsulteerd. Uit het medicatieoverzicht bleek dat patiënte antihypertensiva gebruikte, waaronder hydrochloorthiazide. Verder werd zij behandeld met orale glucoseregulerende middelen, een coumarinederivaat, osteoporoseprofylaxe, pijnstillers en desmopressinetabletten. Navraag leerde dat de desmopressine 2 weken eerder was voorgeschreven vanwege veelvuldig nachtelijk plassen met daarbij incontinentie, wat tot veel nachtelijke onrust leidde.

Oriënterend laboratoriumonderzoek toonde een leukocytose van 18,3 x 10⁹/l, C-reactieve proteïne (CRP): < 5 mg/l. De osmolaliteit bedroeg 250 mosmol/kg. Urineonderzoek liet > 50 leukocyten per gezichtsveld zien, met een positieve uitslag van de nitriettest; bij banale kweek werden Enterococcus faecalis en Escherichia coli aangetoond. De natriumuitscheiding in de urine bedroeg 50 mmol/l, de osmolaliteit 332 mosmol/kg, wat te hoog is gezien de lage osmolaliteit in het serum.

Patiënte werd opgenomen met een beeld van verwardheid en verminderd bewustzijn bij een hyponatriëmie op basis van gebruik van desmopressine. De natriumconcentratie werd in korte tijd gecorrigeerd tot 120 mmol/l, de hydrochloorthiazide en desmopressine werden gestaakt.

Hierop verbeterde de kliniek in korte tijd en steeg de natriumspiegel verder tot 132 mmol/l. 2 maanden vóór de huidige ziekenhuisopname was de natriumwaarde 131 mmol/l.

De oorzaak van de ernstige hyponatriëmie was ons inziens de desmopressine, die zoals gezegd 2 weken eerder was voorgeschreven vanwege nachtelijk plassen, in combinatie met de hydrochloorthiazide. De nachtelijke incontinentie bleek uiteindelijk met name te berusten op een urineweginfectie, die werd behandeld met antibiotica.

Patiënt B, een 49-jarige man, was op initiatief van zijn zoon met een ambulance naar de neuroloog op de Spoedeisende Hulp gebracht omdat hij aan de telefoon spraakproblemen bij zijn vader had vastgesteld. De neuroloog vond intracerebraal geen verklaring voor de evidente dysartrie. Omdat bij laboratoriumonderzoek een natriumwaarde van 102 mmol/l werd gevonden, verwees hij patiënt door naar de internist. In de voorgeschiedenis had patiënt meerdere malen insulten doorgemaakt bij alcoholabusus en pre-existente hyponatriëmie (een half jaar vóór de huidige presentatie bedroeg die 131 mmol/l). Hij gebruikte sindsdien thiamine en paracetamol ‘zo nodig’. Sinds kort gebruikte hij daarnaast desmopressine-neusspray vanwege hinderlijke nachtelijke diurese, die zijn kwaliteit van leven dusdanig negatief beïnvloedde dat hij er therapie voor wenste. Hij was bekend wegens excessief alcoholgebruik (tot 24 consumpties per dag), die hij in de periode vóór de opname had afgebouwd tot ongeveer 2 consumpties per dag.

In de urine werd een osmolaliteit vastgesteld van 232 mosm/kg en een natriumuitscheiding van 60 mmol/l. De plasmaosmolaliteit bedroeg 218 mosmol/kg. Gezien het geringe verschil tussen osmolaliteit van urine en plasma en een lage ureumwaarde van 1,8 mmol/l werd als oorzaak van de hyponatriëmie, naast het gebruik van alcohol en desmopressine, ook een absoluut zouttekort bij gebrekkige inname aangemerkt.

Naast de hyponatriëmie had patiënt ook hypokaliëmie van 2,2 mmol/l, waarschijnlijk grotendeels op basis van een kaliumshift van extra- naar intracellulair bij alcoholonttrekking.

Vanwege de ernstige presentatie van de hyponatriëmie en de lage kaliumspiegel van 2,2 mmol/l werd gekozen voor een snelle intraveneuze initiële correctie van zowel natrium als kalium. De hyponatriëmie werd daarnaast gecorrigeerd door staken van de desmopressine en door beperkte toediening van hypertone zoutoplossing, gevolgd door vochtbeperking. Hierop steeg de natriumwaarde tot 133 mmol/l – en verdween de dysartrie.

Beschouwing

Hyponatriëmie

De symptomen van hyponatriëmie houden verband met cerebrale overhydratie en doen denken aan een neurologische aandoening: verwardheid, lethargie, hoofdpijn, vage maagklachten, malaise, convulsies en zelfs coma. Ook de fatische stoornissen en de dysartrie bij de beschreven patiënten passen in dat beeld.

Desmopressine

Het indicatiegebied van desmopressine is beperkt (zie uitlegkader). Al langere tijd wordt het middel ook gebruikt ter bestrijding van enuresis nocturna. Van ‘enuresis nocturna’ spreekt men als een volwassene minstens 1 maal per maand in bed plast zonder andere lichamelijke ziekten of andere symptomen.

De NHG-standaard ‘Enuresis nocturna’ vermeldt dat bij patiënten met enuresis nocturna niet-medicamenteuze therapie de voorkeur verdient en dat er slechts een beperkte rol is voor medicamenteuze ondersteuning.1 Ook stelt de standaard dat patiënten die tijdelijk desmopressine voorgeschreven krijgen, geïnstrueerd moeten worden om hun vochtinname te beperken gedurende minstens 8 h. Het Farmacotherapeutisch kompas schrijft ook voor dat desmopressine alleen geïndiceerd is als een somatische oorzaak van enuresis nocturna is uitgesloten (www.fk.cvz.nl). Het Kompas adviseert om terughoudend te zijn in het voorschrijven van desmopressine; de noodzaak daartoe blijkt uit het kunnen optreden van ernstige complicaties zoals hierboven beschreven.

De afgelopen jaren is er, na een eerdere toename, een geringe afname van het gebruik van desmopressine. Waren er in 2002 nog 96.569 voorschriften bij 28.289 gebruikers, in 2009 was dit teruggelopen tot 80.300 voorschriften bij 21.442 gebruikers (www.gipdatabank.nl; geneesmiddelencode H01BA02).

Desmopressine leidt tot waterreabsorptie in de verzamelbuizen waardoor een lagere natriumconcentratie in het bloed ontstaat. Milde hyponatriëmie is een veelvoorkomende bijwerking van desmopressine. Een ernstige hyponatriëmie kan voorkómen worden door de vochtinname te beperken. Ernstige hyponatriëmie (< 120 mmol/l) door desmopressine bij volwassenen is slechts sporadisch beschreven in de literatuur.2-4 Het Lareb had ten tijde van onze melding 11 andere meldingen ontvangen van hyponatriëmie bij desmopressinegebruik; bij 4 van de betrokken patiënten was er sprake van diepe bewustzijnsdaling (www.lareb.nl; bijwerkingendatabank).

In een eerdere studie naar de incidentie en risicofactoren van hyponatriëmie bij desmopressinegebruik vanwege nachtelijke diurese bleek dat bij 15% van de betrokkenen sprake was van enige hyponatriëmie, en bij 4,9% van een daling van de natriumconcentratie < 130 mmol/l. Als risicofactoren voor betekenisvolle hyponatriëmie (< 130 mmol/l) vond men hoge leeftijd, lage natriumuitgangswaarde, hoge basale urineproductie en grotere gewichtstoename rond het tijdstip van de laagste natriumwaarde.5

Dames en Heren, hyponatriëmie is inherent aan het werkingsmechanisme van desmopressine. Uit de 2 beschreven casussen blijkt dat desmopressine een middel met potentieel ernstige bijwerkingen is, de indicatiestelling dient dus zorgvuldig te gebeuren. Indien de indicatie gesteld is, is goede instructie (vochtbeperking tijdens gebruik) en nauwgezette controle gewenst, zeker als de patiënt in een risicogroep valt (hogere leeftijd, lage natriumuitgangswaarde, hoge basale urineproductie). Door deze voorzorgen kan men het aantal patiënten dat met neurologische symptomen als complicatie van desmopressine moet worden opgenomen, beperken en kan men onnodige, ernstige bijwerkingen voorkómen.

Uitleg

Desmopressine Desmopressine (DDAVP; 1-deamino-8-D-arginine-vasopressine) is de synthetische variant van vasopressine. Desmopressine werkt langer dan vasopressine, sterker antidiuretisch en minder vasopressief. Indicaties zijn diabetes insipidus, diagnostiek van deze aandoening, substitutie na hypofysectomie, enuresis nocturna en voorkómen van bloeding bij bepaalde vormen van hemofilie en de ziekte van Von Willebrand (desmopressine leidt tot vrijkomen van factor VIII en von-willebrandfactor uit het endotheel).

Leerpunten

• Desmopressine wordt tegenwoordig ook gebruikt om klachten van veelvuldig nachtelijk plassen tegen te gaan.

• Hyponatriëmie is inherent aan het werkingsmechanisme van desmopressine.

• Hyponatriëmie kan leiden tot ernstige neurologische verschijnselen.

• Bij toepassing van desmopressine is goede instructie (vochtbeperking tijdens gebruik) en nauwgezette controle gewenst, zeker als de patiënt in een risicogroep valt (hogere leeftijd, lage natriumuitgangswaarde, hoge basale urineproductie).