Waarom sommige protonpompremmers meer gelijk zijn dan andere

Dank voor deze terechte vraag naar onafhankelijkheid.
De verklaring van het probleem van de variabele effectiviteit van protonpompremmers heeft ons veel hoofdbrekens gekost.
Immers, wanneer men met gerandomiseerd en dubbelblind onderzoek de verschillende merkproducten vergelijkt, blijken ze qua effectiviteit niet veel van elkaar te verschillen. Daarnaast heeft equivalentieonderzoek bij gezonde proefpersonen aangetoond dat resorptie van de actieve stof voor generieke preparaten gelijkwaardig is aan die van merkproducten. Bovendien blijkt deze gelijkwaardigheid ook te bestaan na inname van een vetrijke maaltijd (College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, Lekkerkerker). Na een dergelijke maaltijd neemt wel de absolute absorptie voor beide producten af. Daarom wordt ook geadviseerd om een PPI altijd 30 minuten voor het eten in te nemen.
Hoe komt het dan dat in de dagelijkse praktijk er merkbaar verschil in effectiviteit van de PPI’s bestaat, zoals blijkt uit onder andere onze casuïstiek? Het is een uitvoerige zoektocht in de literatuur geweest voor wij onze drie complementaire hypotheses hebben kunnen opstellen. Daarbij hebben we ook ongeconditioneerd gebruik mogen maken van de kennis en middelen van de medische afdelingen van AstraZeneca en Nycomed. Wij dachten er goed aan te doen, in het kader van bronvermelding, dit als mogelijke belangenverstrengeling te melden. Daarnaast is er door de referenten en de redactie van het NTvG een aantal belangrijke suggesties gedaan, die allen tot een duidelijke verbetering van het manuscript en de hypotheses hebben geleid.

Marten Otten, Frits Lekkerkerker en Chris Mulder

 

De titel van de klinische les van Otten e.a. suggereert - in de geest van Orwell - eigenlijk het tegendeel, nl. dat er therapeutische verschillen zouden kunnen zijn tussen fabrieks- en generieke preparaten enerzijds, en tussen verschillende PPI's anderzijds. Met twee rudimentair beschreven ziektegevallen is de wetenschappelijke grond voor deze bewering echter niet of nauwelijks houdbaar. Ook de schrijvers geven dat volmondig toe. De suggestieve opmerking dat "artsen regelmatig zagen dat patienten na substitutie meer refluxklachten kregen" mist dan ook iedere kwantitatieve onderbouwing. Het is goed, dat gewezen wordt op de tekortkomingen van de "biofarmaceutische" methode voor het aantonen van equivalentie van, dan wel verschillen tussen de onderscheiden PPI's en hun preparaten, zoals die door het CBG werd ontwikkeld onder de toenmalige verantwoordelijkheid van een van de auteurs. De vele schakels tussen de dosis van de PPI en de uiteindelijke klinische werkzaamheid laten nauwelijks enige conclusie over het karakter en de omvang van de relatie toe. Men zou, zoals de schrijvers stellen, moeten aannemen, dat bioequivalentie gelijk staat met gelijke klinische werkzaamheid, maar in de klinische praktijk klopt dat allerminst. Helaas laat het artikel ons in het duister over de vele, goed gedocumenteerde, achtergronden van de gemelde variaties; de afhankelijkheid van de fysieke vormgeving van de gecoate capsules, van de grote verschillen tussen resorptie en metabolisme tussen de in de handel zijnde PPI's, van de afhankelijkheid van de stofwisseling van verschillen in het cytochroom P450 systeem, en het polymorfisme van CYP2C19 en CYP3A4, dat bijvoorbeeld kan betekenen dat een werkzame dosering aangepast zou moeten worden aan de ethnische afkomst van de patiënt (Shi e.a., Eur J Clin Pharmacol 2008;64:935-51).

Ook de in het artikel gegeven beschrijving van het werkingsmechanisme van de PPI's vervalt in onnodige simplificaties en is ten dele onjuist; de moleculair-farmacologische gang van zaken is aanzienlijk complexer en indirecter, hetgeen het vrijwel ontbreken van een relatie tussen dosis en werkzaamheid nog duidelijker verklaart (Dollery, Therapeutic Drugs, Omeprazole. Vol.2: O17-O20). PPI's zijn farmacologisch onwerkzame zogenaamde "pro-drugs", die pas in het zure milieu van het pariëtale maagwandepitheel geactiveerd worden door omzetting in sulfeenzuur- en sulfonamidederivaten; door middel van een zwavelbrugbinding aan cysteïne wordt een complex gevormd, dat een subeenheid van waterstof/kalium-ATP-ase (de "pomp") remt.

Verrassenderwijze ondersteunen deze gegevens de uiteindelijke conclusie van de schrijvers, dat het juiste middel en de juiste dosering eigenlijk alleen door "trial and error" kunnen worden bepaald. Of men zich hierbij wil laten leiden door "generieke" dan wel "therapeutische" substitutie speelt dan geen doorslaggevende rol. Deze "Les" kan de behandelaar dus eigenlijk weinig of niets leren. Overigens kan veel nuttige informatie worden gevonden in het uitvioerige recente artikel over hetzelfde onderwerp in het Geneesmiddelebulletin (Herrath D von, vert. M.W.v.d.Linden, GeBu 2009;43:37-43), dat tot stand gekomen is zonder vrijblijvende ondersteuning van de belanghebbende fabrikanten.

L. Offerhaus, internist NP EU/phare

Het commentaar van collega Offerhaus verraadt een expert in complexe farmacotherapeutische dynamiek en interacties. Zijn referentie naar het GEBU-artikel geeft inderdaad waardevolle complementaire informatie voor de geïnteresseerde lezer. Toch is de essentie van onze klinische les anders.
In ons artikel wijzen wij op het fenomeen dat bij dezelfde patiënt, dus géén invloed van cytochroom polymorfisme of prodrug metabolisme, er een verschil in werkzaamheid van protonpompremmers kan bestaan. Nog steeds merken huisartsen, internisten en MDL-artsen in de dagelijkse praktijk dat patiënten een verschil in effectiviteit van PPI´s kunnen ervaren na een soms zelfs onbedoelde wisseling van product. Dit fenomeen is ook kwantitatief onderzocht, weliswaar in open onderzoeken. Bij 5254 patiënten uit 4 apotheken werd het switch gedrag bij gebruik van twee generieke middelen omeprazol en seroxat vergeleken. Voor seroxat bleek dit percentage 1,1% en voor omeprazol 20%. De auteurs wijzen wel op een aantal factoren die dit hogere percentage kunnen beïnvloeden. Een ander onderzoek beschrijft 2130 patiënten die kort tevoren waren omgezet naar generiek omeprazol. Van hen kregen 672 (31%) binnen 6 maanden een andere PPI voorgeschreven. 74% ging terug naar het oorspronkelijke product. 
Ons artikel beoogt de vaak lastig te begrijpen verschillen in effectiviteit van PPIs uit te leggen, wanneer producten met de zelfde werkzame stof worden gesubstitueerd. Shi stelt in het door Offerhaus geciteerde artikel: “For all PPIs, there is a clear relationship between drug exposure (area under the plasma concentration/time curve) and the pharmacodynamic response (inhibition of acid secretion).” Deze stelling is de basis voor de equivalentie beoordeling die het CBG hanteert. Bij de afzonderlijke patiënt echter is er sprake is van een intra-individuele vergelijking van effectiviteit. Hierdoor vervallen overwegingen over een snel of langzaam metabolisme en verschillen in werking van het maagdarmkanaal. Slechts de mogelijkheid van differentiatie in drug release door verschillen in zuurresistente coating blijft dan over. Het onderzoek van Van der Zee en de in ons artikel genoemde artikelen tonen aan dat die verschillen bij PPI´s in aanzienlijke mate bestaan.1
Naar wij hopen hebben wij met onze klinische les een bijdrage geleverd aan het lastige begrip hoe het komt dat sommige PPI´s inderdaad meer gelijk zijn dan andere en op welke wijze je daar in de praktijk mee kunt omgaan. Wij hebben daarbij vooral het belang van de patiënt en zijn behandelend arts voor ogen gehad. Zij moeten samen hun weg vinden in een woud van tientallen generieke producten.

Referenties
1. Tahmassian R, Zee van der PH. De patiënt had toch gelijk. Pharm Weekblad 2005;26:877
2. Switching between different proton-pump inhibitors (PPI’s) Utrecht: PHARMO institute 2005.

Marten Otten
Frits Lekkerkerker
Chris Mulder