Postangineuze sepsis door Fusobacterium necrophorum: het syndroom van Lemierre

Leiden, mei 1993,

Het artikel van Blok et al. over de ziekte van Lemierre (1993;1013-6), een zeldzaam beeld van postangineuze sepsis veroorzaakt door de bacterie Fusobacterium necrophorum, geeft aanleiding om onze recente ervaring met twee patiënten die voor een ernstige infectie met F. necrophorum werden behandeld te beschrijven. Deze twee ziektegeschiedenissen illustreren dat F. necrophorum niet alleen de veroorzaker is van een angina tonsillaris eventueel gecompliceerd door de ziekte van Lemierre, maar ook ernstige infecties kan veroorzaken van het mastoïd of binnenoor.

Patiënt A, een 4-jarig meisje, werd opgenomen met sinds één week bestaande hoge koorts tot 39°C zonder koude rillingen. Twee dagen voor opname ontstond spontaan een pussende afvloed uit het rechter oor en kreeg zij een afstaande oorschelp met een fluctuerende zwelling ter plaatse van het mastoïd. Bij operatie werd een subperiostaal abces gedraineerd en werd een mastoïdectomie verricht. Het bot van het mastoïd was groen tot zwart verkleurd en een groot deel van de benige begrenzing van de sinus sigmoideus was in een ontstekingsproces opgenomen. Een CT-scan van het binnenoor en van de omliggende structuren liet een infiltraat zien langs de sinus sigmoideus tot aan de porus acusticus internus zonder aanwijzingen voor abcesvorming. Ter plaatse van de sinus sigmoideus en de sinus transversus durae matris was centraal een uitsparing in het toegediende contrastmiddel zichtbaar, waarschijnlijk ten gevolge van een trombus. De kweken van pre- en peroperatief verkregen materiaal toonden twee soorten Gram-negatieve staven, die bij nadere determinatie F. necrophorum en een niet te determineren ‘non-fermenter’ bleken te zijn. Beide waren gevoelig voor amoxicilline; met dit geneesmiddel in hoge dosering werd patiënte 6 weken behandeld. Bloedkweken waren helaas bij opname niet afgenomen.

Patiënt B, een 5-jarig jongetje, werd opgenomen in verband met sinds 5 dagen bestaande koorts (tot 41°C) zonder koude rillingen. Sinds 2 weken had hij progressieve pijnklachten aan het linker oor en zwelling van de linker zijde van de hals rond de linker M. sternocleidomastoideus. Onderzoek van het pijnlijke oor toonde een bomberend en rood trommelvlies passende bij acute otitis media, in verband waarmee paracentese werd verricht. Bij een CT-scan-onderzoek werden in de retrofaryngeale ruimten geen abcessen aangetoond of tekenen van trombose in de V. jugularis gezien. De kweken van pus verkregen na paracentese van het linker trommelvlies leverden F. necrophorum op, die gevoelig was voor benzylpenicilline en amoxicilline. De bloedkweek die bij opname was afgenomen bleek positief te zijn voor een anaërobe Gram-negatieve staaf, waarbij door onvoldoende groei van de bacterie determinatie niet kon worden voltooid. Patiënt werd 6 weken behandeld met amoxicilline in een hoge dosering. Tijdens de antibiotische behandeling werden de temperatuur en de bezinking normaal en verdween het infiltraat in de hals.

Oorspronkelijk werd F. necrophorum beschouwd als oorzaak van postangineuze sepsis, het syndroom van Lemierre; dit wordt gekenmerkt door een positieve bloedkweek en metastatische abcessen. Al voldoen beide patiënten niet volledig aan de definitie van de ziekte van Lemierre (positieve bloedkweek en metastatische abcessen), zij vertoonden wel een perivasculair ontstekingsinfiltraat van respectievelijk de sinus cavernosus en de V. jugularis. Het infiltraat in de hals ontstond zonder voorafgaande tonsillitis; het hing waarschijnlijk samen met de acute otitis media, waarbij de infectie zich heeft uitgebreid via de parafaryngeale ruimten tot in de hals. Uit de beschrijvingen van de patiënten door Blok et al. en door ons is af te leiden dat infecties met F. necrophorum mogelijk vaker voorkomen dan voorheen, een tendens die ook in andere landen is terug te vinden. Het optreden van hoge koorts en koude rillingen enkele dagen na het ontstaan van een angina tonsillaris doet sterk postangineuze sepsis met F. necrophorum vermoeden, maar ook vanuit een mastoïditis of otitis media kan de ziekte van Lemierre ontstaan.

Groningen, juni 1993,

Naar aanleiding van het artikel van Blok et al. willen wij aan de hand van een ziektegeschiedenis enkele aanvullingen geven (1993;1013-6).

Een 22-jarige vrouw had enkele weken voor opname keelklachten. Tweemaal werden haar door de huisarts antibiotica (doxycycline, feniticilline) voorgeschreven. Tevens werd er een positieve Monosticon-testuitslag vastgesteld. Patiënte werd in een ziekenhuis elders opgenomen wegens algemene malaise, koorts en kortademigheid. Tijdens de korte opname aldaar werden leukopenie (2,3 x 109/l), trombopenie (50 x 109/l), infiltratieve afwijkingen in beide longen en pleuravocht rechts (op röntgenfoto) en hepatosplenomegalie met icterus vastgesteld. Pleuravocht rechts leverde de volgende waarden op: leukocyten: 40 x 109/l, pH: 6,5, lactaatdehydrogenase (LDH): 7810 U/l, totaal eiwit: 33 g/l. In het Gram-preparaat werd een Gram-negatieve staaf gezien. Ondanks een brede antibiotische therapie (netilmicine, cefuroxim en metronidazol) verslechterde het klinische beeld; patiënte werd naar onze kliniek overgeplaatst. Bij opname was de temperatuur 37,5°C en werd een tromboflebitis van de V. jugularis interna rechts echografisch vastgesteld. De thoraxholte rechts werd direct gedraineerd en geïrrigeerd met NaCl 0,9%. Drie dagen na afname werden uit het eerst ingezonden pleuravocht Fusobacterium varium en Streptococcus sanguis gekweekt. Tevens bevatte het beenmerg Gram-positieve kokken die niet konden worden gekweekt. In bloedkweken groeide na 3 dagen eveneens een Gram-negatieve staaf, die 2 weken later als F. varium werd geïdentificeerd. Cefuroxim en netilmicine werden vervangen door benzylpenicilline (6 x 106 E gedurende 4 weken). Patiënte werd in totaal 4 weken gedraineerd, waarbij de temperatuur geleidelijk normaal werd.

Postangineuze sepsis hangt meestal samen met een infectie met Fusobacterium necrophorum of met Bacteroides of peptostreptokokken. Deze ziektegeschiedenis en die van patiënt B van Blok et al. leren dat Fusobacterium-species ook in combinatie met andere bacteriën kunnen worden aangetoond. In de literatuur is met name de menginfectie met andere anaërobe bacteriën bekend.12 Een (co)infectie met aërobe bacteriën is veel zeldzamer, maar heeft duidelijk implicaties voor de keuze van het antibiotische regime. Het kweken van anaërobe bacteriën is een moeilijke en tijdrovende bezigheid. Nadere determinatie gebeurt door beoordeling van morfologische aspecten en door biochemische reacties. F. varium en F. necrophorum zijn moeilijk van elkaar te onderscheiden, daar de biochemische reacties zeer zwak zijn en over het algemeen identiek.3 Bij beide genoemdecasussen is daarom een infectie met F. necrophorum niet uitgesloten.

Om de diagnose ‘anaërobe infectie’ sneller aannemelijk te maken wordt wel gebruik gemaakt van gaschromatografie, waarbij vluchtige vetzuren van bacteriën als specifieke markers in klinisch materiaal worden aangetoond. Met gaschromatografie kan men eenvoudig onderscheid maken tussen aërobe en anaërobe infectie:45 aërobe bacteriën produceren in het algemeen als eindprodukten azijnzuur of melkzuur, terwijl anaërobe bacteriën vluchtige vetzuren produceren. Bij een menginfectie met diverse anaëroben blijft het onderscheid moeilijk, maar een hoge concentratie boterzuur is echter zeer suggestief voor een infectie met Fusobacterium-species.45 Het aantonen van iso-zuren zoals iso-boterzuur en iso-valeriaanzuur (die bij fusobacteriën niet voorkomen) wijst op de aanwezigheid van een Bacteroides-species.3

Behalve de longen (septische embolieën) is ook vaak de pleuraholte in het ziekteproces betrokken, hetgeen veelal leidt tot empyeem. Voor empyeem veroorzaakt door anaërobe bacteriën heeft vaak door de vorming van loketten een gecompliceerd beloop. Het is daarom zaak parapneumonische effusies in een vroeg stadium te draineren, vooral bij pleuravocht met een pH < 7,00 of een glucosewaarde < 2,2 mmol&sol;l. Een pH tussen 7,00 en 7,20 of een LDH > 1000 U&sol;l bij loketvorming of bij een grote hoeveelheid pleuravocht is eveneens een indicatie voor drainage van de pleuraholte.6 Onze patiënt voldeed aan deze criteria.

Nijmegen, augustus 1993,

Wij zijn Boersma en Holloway erkentelijk voor hun reactie. De door hen beschreven casus is suggestief voor het syndroom van Lemierre. Incidenteel worden hierbij behalve F. necrophorum andere commensalen, zoals streptokokken (aëroben en anaëroben) van de mond-keelholte geïsoleerd. Deze zijn, evenals F. necrophorum, meestal goed gevoelig voor penicilline. Bij hun patiënt werd F. varium geïsoleerd uit bloed en pleuravocht. Het is klinisch van belang om F. varium te determineren omdat dit micro-organisme, vergeleken met andere anaëroben uit de mond-keelholte, relatief resistent is voor antimicrobiële middelen.1

Wij zijn het niet helemaal eens met de opmerking dat het kweken van anaërobe bacteriën moeilijk en tijdrovend is. Het kweken van anaëroben is in principe niet moeilijk en kan zelfs in relatief korte tijd een klinisch relevante uitslag geven mits aan een aantal voorwaarden wordt voldaan. Het afgenomen materiaal moet in een anaëroob transportmedium direct naar het laboratorium worden vervoerd. Nadat een Gram-preparaat is gemaakt, moet het materiaal prompt onder anaërobe condities worden ingezet op diverse geprereduceerde, niet-selectieve en selectieve voedingsbodems. Op basis van het Gram-preparaat kan de medisch microbioloog vaak al een indicatie geven of er een anaërobe verwekker in het spel is. Als echter menginfecties uitgewerkt worden van plaatsen die in contact staan met mucosale oppervlakten kan het kweken van anaëroben wel tijdrovend zijn.

Auteurs schrijven dat F. necrophorum en F. varium moeilijk van elkaar te onderscheiden zijn. De saccharolytische reacties bij beide bacteriën zijn inderdaad zwak (dit in tegenstelling tot die bij Bacteroides-species), maar overigens zijn ze goed van elkaar te onderscheiden: F. necrophorum is vaak hemolytisch op agar met paardebloed, heeft lipase-activiteit, is gevoelig voor 15 µg rifampicine, zet lactaat om in propionaat en groeit niet in de aanwezigheid van 20&percnt; gal; dit alles in tegenstelling tot F variutm.2 Tot slot kunnen beide nog op basis van karakteristieke vetzuurprofielen met behulp van gas-vloeistofchromatografie verder gedetermineerd worden. De isolaten beschreven in ons artikel werden alle op de genoemde manier gedetermineerd. Zijn deze faciliteiten niet aanwezig en wordt een correcte determinatie klinisch en (of) wetenschappelijk van belang geacht, dan verdient het aanbeveling de stam naar een referentielaboratorium (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne) of een academisch centrum te sturen.

Schrijvers merken op dat met behulp van gaschromatografie snel en op ‘eenvoudige’ wijze onderscheid gemaakt kan worden tussen een aërobe en een anaërobe infectie. Toch moet bedacht worden dat de methode zeer gecompliceerd is, het experimentele stadium nog niet ontstegen en dat de uitslag bij menginfecties moeilijk te interpreteren is.3 Daarom is zeker bij menginfecties het directe Gram-preparaat een snelle en eenvoudige manier om een indruk te krijgen of er anaëroben in het spel zijn.2

Tot slot, de positieve uitslag van de Monosticon-test op heterofiele antilichamen bij de beschreven patiënt is interessant en eerder beschreven. Of er werkelijk verband bestaat tussen een voorafgaande infectie met Epstein-Barr-virus en postangineuze sepsis is op grond van de literatuur niet duidelijk omdat meestal de monospottest gebruikt werd, waarbij fout-positieve uitslagen mogelijk zijn.4

Groningen, oktober 1993,

Wij zijn collegae Meis et al. erkentelijk voor hun reactie op onze brief (1993;2057-8). Het was voornamelijk onze bedoeling te melden dat Fusobacterium necrophorum en Fusobacterium varium moeilijk van, elkaar te onderscheiden zijn en dat gaschromatografie, toegepast op pleuravocht, soms nuttig kan zijn. Meis et al. becommentariëren echter de microbiologische identificatie van genoemde Fusobacteria en wij zijn het met dat commentaar niet eens.

Zij stellen dat alleen F. necrophorum lipase-activiteit heeft en niet groeit in de aanwezigheid van 20% gal en verwijzen naar de 4e editie van de ‘Wadsworth manual’, afkomstig uit het Finegold Research Laboratorium in Los Angeles.1 Daarin wordt juist gesteld dat beide micro-organismen in gal kunnen groeien. In de 5e editie is (ook nog) te vinden dat ze beide lipase-activiteit hebben.2

In de 4e editie is te zien dat beide Fusobacterium-species hetzelfde gaschromatografiepatroon geven: als eindprodukt van het metabolisme produceren ze allebei azijnzuur. propionzuur en boterzuur. Uit de hoogte van de pieken valt niets af te leiden aangezien die afhankelijk is van de samenstelling van het gebruikte medium. Meis et al. merken trouwens zelf op dat gaschromatografie ‘zeer gecompliceerd’ is. Het aantonen van de omzetting van lactaat in propionaat (het enige feitelijke verschil tussen genoemde micro-organismen) is in ieder geval zeer gecompliceerd en ligt lang niet binnen de competentie van elk laboratorium.

Eén-van ons (Y.H.), tot voor kort medewerker van het Finegold Laboratorium (hetgeen dient als referentielaboratorium), kan verzekeren dat deze twee Fusobacterium-species lang niet altijd van elkaar te onderscheiden zijn, ook niet in het Gram-preparaat, en zeker niet in klinisch materiaal, waar ze beide vaak te zien zijn als (gewone) dikke Gram-negatieve staven.

Nijmegen, oktober 1993,

Het syndroom van Lemierre wordt in verband gebracht met infectie met F. necrophorum en positieve bloedkweken en sommige auteurs beschouwen zelfs het isoleren van F. necrophorum als voorwaarde voor het stellen van deze diagnose.1 In ons eerdere antwoord hebben wij gesuggereerd dat de door collegae Boersma en Holloway beschreven casus zou kunnen passen bij het syndroom van Lemierre, ware het niet dat het geïsoleerde micro-organisme er niet bij past. F. varium wordt vrijwel nooit uit bloed geïsoleerd en vormt vaak P-lactamase.2 Determinatie in de microbiologie gebeurt vrijwel nooit op één kenmerk maar altijd op een combinatie van kenmerken, zoals wij in ons antwoord al aangaven. Enkele uitzonderingen daargelaten groeit F. necrophorum hemolytisch op paardebloedagar, heeft lipase-activiteit, is gevoelig voor rifampicine en groeit niet in aanwezigheid van gal; dit in tegenstelling tot F. varium.34

Gaschromatografie uitgaande van reinculturen levert in een goed geoutilleerd laboratorium meestal geen grote problemen op en kan mede dienen om F. necrophorum van F. varium te onderscheiden. Gaschromatografie op direct patiëntenmateriaal, om een diagnose ‘anaërobe infectie’ snel aannemelijk te maken, zoals Holloway en Boersma suggereren, is echter zeer gecompliceerd en is het experimentele stadium nog niet ontstegen.

Wij zijn het voor het overige volstrekt eens met Holloway en Boersma dat in een Gram-preparaat beide micro-organismen niet van elkaar te onderscheiden zijn, iets wat wij ook niet hebben beweerd.