Sterkere verslechtering van de longfunctie bij CARA tijdens continue dan tijdens op klachten gerichte bronchusverwijdende medicatie

Utrecht, februari 1993,

Van Schayck et al. concluderen uit een onderzoek naar het effect van continue dan wel op klachten gerichte bronchusverwijdende medicatie dat de jaarlijkse afname van het geforceerde expiratoire éénseconde-volume (FEV1) bij continu behandelde patiënten significant groter is dan bij klachtengericht behandelde patiënten (1993;192-6). Bij de patiëntkenmerken wordt vermeld dat de patiëntengroepen slechts in één opzicht van elkaar verschilden: de rookgeschiedenis. Uit tabel 2 valt dan af te leiden dat het aantal pakjaren (aantal pakjes sigaretten per dag maal het aantal jaren gerookt) bij de klachtengericht behandelde patiënten significant kleiner is dan bij de continu behandelde patiënten. De uitgangswaarde van de FEV1 blijkt (mogelijk samenhangend met het verschil in rookgeschiedenis) bij de continu behandelde groep lager te zijn dan bij de klachtengerichte behandelde groep. Er wordt niet vermeld of dit verschil al dan niet significant is. Het rookgedrag tijdens de onderzoeksperiode is geregistreerd. Het resultaat staat niet vermeld, maar lijkt mij wel het vermelden waard aangezien gedurende de onderzoeksperiode de klachtengericht behandelde patiënten significant minder rookten dan de continu behandelde patiënten.1 Bij de resultaten staat dat gecorrigeerd is voor factoren die mogelijkerwijs een vertekening kunnen geven van het verschil in afname van de longfunctie. Voor mij is onvoldoende inzichtelijk gemaakt in welke mate de factor roken en in welke mate de continue bronchusverwijdende medicatie het gevonden verschil verklaart.

Daarom zou ik de volgende vragen willen stellen:

– Is gecorrigeerd voor verschil in rookgeschiedenis en zo ja, op welke wijze?

– Was het verschil in uitgangswaarde van de FEV1 significant?

– Is gecorrigeerd voor het verschil in rookgedrag tijdens de onderzoeksperiode en zo ja, op welke wijze?

Nijmegen, februari 1993,

Wij willen collega Geijer hartelijk danken voor zijn reactie op ons artikel. Zijn vragen zijn zeker van belang bij de interpretatie van onze resultaten.

Omdat er verschillen zijn in het rookgedrag van de onderzochte groepen dient nagegaan te worden of deze de gevonden verschillen in achteruitgang van longfunctie (geheel of gedeeltelijk) kunnen verklaren. Het artikel afgedrukt in dit tijdschrift is een verkorte weergave van een oorspronkelijk artikel in British Medical Journal,1 waarin de gegevens waar Geijer om vraagt wel zijn weergegeven. Ik zal de gestelde vragen achtereenvolgens behandelen.

– Er is inderdaad gecorrigeerd voor het verschil in rookgeschiedenis en rookgedrag tijdens het onderzoek. Dit is gedaan met behulp van covariantieanalyse. Hierbij worden het aantal pakjaren en het aantal sigaretten dat per dag gerookt is als continue variabele per individu ingevoerd in de analyse die betrekking heeft op de achteruitgang in longfunctie (de afhankelijke variabele). Daarnaast werden ook andere mogelijk storende variabelen meegenomen (geslacht, leeftijd, allergie en de beginwaarde van FEV1). Al deze variabelen bleken geen significante invloed te hebben op de achteruitgang in longfunctie. Dat wil echter nog niet zeggen dat er mogelijk toch geen invloed geweest is van deze factoren. Vandaar dat wij in het artikel zowel de niet-gecorrigeerde achteruitgang in longfunctie (berekend met behulp van lineaire regressieanalyse) hebben weergegeven als de (voor onder andere rookgedrag) gecorrigeerde achteruitgang (berekend met behulp van covariantie-analyse). Ongecorrigeerd was de achteruitgang bij continu behandelde patiënten 86 ml/jaar en bij klachtengerichte behandelde patiënten 29 ml/jaar. De gecorrigeerde getallen waren respectievelijk 72 ml/jaar en 20 ml/jaar.

– Het verschil in uitgangswaarde van de FEV1 was niet significant verschillend (continu behandelde patiënten hadden een FEV1 van 2,26 l en klachtengericht behandelde patiënten hadden een FEV1 van 2,39 l).

Omdat het rookgedrag zo'n wezenlijk storende invloed had kunnen hebben in ons onderzoek, hebben wij in het Engelse artikel nog een aanvullende analyse gedaan (zie figuur 2, bl. 1429), waarbij rokers en niet-rokers apart onderzocht werden. Deze analyse bevestigde duidelijk dat roken weliswaar een lichte invloed had, maar niet de gevonden verschillen kon verklaren: niet-rokende klachtengericht behandelde patiënten hadden een FEV1-daling van 27 ml/jaar; bij rokende klachtengericht behandelde patiënten was dit 32 ml/jaar. Niet-rokende continu behandelde patiënten hadden een achteruitgang van 74 ml/jaar en continu behandelde rokers hadden een achteruitgang van 104 ml/jaar.

Heerlen, maart 1993,

Van Schayck et al. concludeerden onlangs dat continue toediening van bronchusverwijdende middelen zoals salbutamol, ipratropium en (of) fenoterol mogelijk nadelige effecten heeft op de progressie en de stabiliteit van CARA en dat het waarschijnlijk is dat deze effecten niet specifiek zijn voor een bepaald geneesmiddel, maar voor de bronchusverwijdende middelen in het algemeen (1993;192-6). De toegenomen progressie van de kwaal zou volgens de auteurs kunnen worden verklaard doordat bronchusverwijders geen invloed hebben op de ontstekingsverschijnselen die aan de ziekte ten grondslag liggen. Deze uitspraken hebben heel wat reacties en onrust teweeggebracht bij vele patiënten met astma of chronische bronchitis.

Met betrekking tot de opzet en de uitvoering van het onderzoek en de interpretatie van de uitslagen willen wij enkele kanttekeningen plaatsen.

De patiëntengroep is heterogeen: zowel patiënten met ‘astma’ als met ‘chronische bronchitis’. De hyperreactiviteit is zeer verschillend en relatief groot voor deze diagnosen: de concentratie histamine die 20% daling geeft van de longfunctie bedraagt respectievelijk 3 mg/ml en 14 mg/ml. Het geforceerde expiratoire éénseconde-volume (FEV1) is eveneens hoog in beide groepen en de omkeerbaarheid is zeer verschillend: 24% voor astma en 11% voor chronische bronchitis. Deze gegevens wijken sterk af van die van enkele multicentrische onderzoeken naar het effect van broncho-dilatorische farmaca die onlangs in ons land zijn uitgevoerd.12

Gedurende de inwasperiode werden alle ontstekingsremmers weggelaten. Men vermeldt echter niet hoe de verdeling was over de groepen, zodat de negatieve effecten hiervan niet te beoordelen zijn.

Werd de basale FEV1 telkens op hetzelfde tijdstip van de dag gemeten? De fysiologische dagvariatie van FEV1 kan immers tot 20% bedragen.3 De fysiologische vermindering van de FEV1 door veroudering bedraagt 20-40% ;4 bij rokers en (of) patiënten met chronische bronchitis bedraagt de vermindering 80-100 ml/jaar.5 Veranderingen in FEV1 van 72 ml (dit is 3% van de uitgangswaarde) liggen binnen het gebied van registratiefouten. Men moet zich afvragen of men gerechtigd was uit dit onderzoek deze verstrekkende conclusies te trekken.

Recent onderzoek naar het langdurig effect van de nieuwe langwerkende β2-agonisten formoterol en salmeterol heeft aangetoond dat er geen sprake is van optreden van tachyfylaxie of verlies van de FEV1 over perioden van 3 maanden tot 1 à 2 jaar,126-8 en er zijn aanwijzigingen dat de nieuwe generatie β-agonisten ontstekingsremmend werkt.910 Bij een lange-termijnbehandeling met salmeterol blijft een beschermend effect op de bronchiale hyperreactiviteit van 1 doseringsgroep bestaan.11

Onze eigen ervaring betreft een groep van 49 patiënten die deelnam aan een multicentrisch onderzoek in Nederland met 186 patiënten die gedurende 2 jaar behandeld werden met 2 maal 12 µg formoterol per inhalationem per dag volgens een strak schema.10 Van deze patiënten gebruikten 13 uitsluitend formoterol, 36 anderen kregen daarenboven zoals in de periode vóór het onderzoek inhalatiecorticosteroïden of cromoglicinezuur in hetzelfde strakke schema in continue dosering.

De figuur toont het verloop van de basale FEV1 gemeten om 9.00 uur 's ochtends vóór en ná respectievelijk 1 en 2 jaar constante therapie. De beginwaarde van de FEV1 in beide groepen èn de omkeerbaarheid zijn praktisch identiek. Men ziet dat de basale FEV1 in de loop van de jaren blijft verbeteren en dat de omkeerbaarheid goed blijft in beide groepen. Wij moeten toegeven dat het hier gaat over kleine patiëntengroepen die zich achteraf niet lenen voor statistisch onderzoek, maar de feiten zijn en blijven in strikte tegenspraak met wat Van Schayck et al. zagen. Vergelijkbare ervaringen hadden overigens Häcki et al.12

Onderzoekers zouden zich ervan bewust moeten zijn dat, hoewel sommige resultaten statistisch significant lijken, de klinische relevantie ervan niet altijd evident is.

Nijmegen, april 1993,

Wij danken de collegae Maesen voor hun ingezonden brief. Wij hebben tot onze spijt inderdaad moeten constateren dat er nogal wat onrust is ontstaan bij patiënten naar aanleiding van persberichten over ons onderzoek. Uit de vele gesprekken die wij met patiënten gevoerd hebben, bleek dat deze onrust echter niet zozeer toegeschreven kon worden aan door ons gedane suggesties, als wel aan de manier waarop dit onderzoek in de pers is weergegeven. Kranteartikelen met als koppen ‘Medicijnen CARA slecht voor longen’ en ‘Astma-middelen erger dan de kwaal’ zijn natuurlijk buitengewoon verontrustend. Omdat wij ons bij voorbaat realiseerden dat het van het grootste belang was dat de resultaten zorgvuldig verwoord zouden worden, hebben wij zeer veel aandacht besteed aan onze persberichten. Kennelijk hebben zorgvuldige formuleringen geen nieuwswaarde en geeft men de voorkeur aan sensationele berichtgeving waarbij de feiten gesimplificeerd en onjuist weergegeven worden.

In ons onderzoek hebben wij zowel patiënten met astma als patiënten met chronische bronchitis onderzocht. Bij het stellen van deze diagnosen werden internationaal geaccepteerde criteria gehanteerd. Opvallend was dat wanneer de twee (relatief) homogene groepen astma en chronische bronchitis apart onderzocht werden, er geen wezenlijke verschillen waren tussen beide groepen, hetgeen overigens duidelijk vermeld wordt in ons artikel. De invloed van het stoppen van het gebruik van ontstekingsremmers in beide groepen kan geen verschillende invloed gehad hebben op de resultaten: in de groep die continu behandeld werd, stopten 10 patiënten het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en 5 dat van cromoglycinezuur, in de groep die bronchusverwijders gebruikte op geleide van de klachten stopten 10 patiënten het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en 13 dat van cromoglycinezuur. De basale FEV1 werd telkens op hetzelfde tijdstip onder gestandaardiseerde omstandigheden gemeten.

Het is ons bekend dat er een fysiologische vermindering optreedt bij veroudering en dat (rokende) patiënten met chronische bronchitis een longfunctiedaling van 100 ml/jaar of meer vertonen. Dat heeft echter weinig te maken met de vraagstelling van dit onderzoek. In ons onderzoek waren de leeftijdsverdeling en het aantal rokers vergelijkbaar bij de verschillende groepen.

De vraagstelling was of CARA-patiënten continu of klachtengericht met een monotherapie met bronchusverwijders behandeld dienen te worden. Om deze vraag te beantwoorden is het noodzakelijk onderzoek te doen waarbij de continue en klachtengerichte behandelingswijze gerandomiseerd toegewezen worden. Om een verschil van 40 ml/jaar tussen deze behandelingsgroepen aan te kunnen tonen zijn ruim 150 patiënten nodig die het onderzoek voltooien. In het onderzoek waar de figuur van Maesen betrekking op heeft, zijn slechts 13 patiënten behandeld met een monotherapie met bronchusverwijders onderzocht. Bovendien is dit onderzoek niet gecontroleerd: er is geen vergelijking met een klachtengerichte behandelingswijze. Een bijkomend probleem met langwerkende bronchusverwijders zoals formoterol is dat vaak de basale FEV1 gemeten wordt op het moment dat deze middelen nog niet uitgewerkt zijn, zodat de feitelijke basale FEV1 dus aanmerkelijk lager is (de in de tijd minder wordende reversibiliteit in de figuur lijkt dit vermoeden te bevestigen). Dat deze figuur iets anders suggereert dan ons onderzoek (waarbij 160 patiënten in een gerandomiseerd onderzoek vergeleken werden) zegt dus betrekkelijk weinig.

Of de resultaten van ons onderzoek klinische relevantie hebben, zal de toekomst moeten uitwijzen. Wij zijn het eens met de auteurs dat statistische significantie nog niet altijd klinische waarde impliceert. Feit blijft echter dat er tot dusverre slechts 2 gerandomiseerde vergelijkingen tussen continue en klachten gerichte behandeling met bronchusverwijders beschreven zijn. Eén onderzoek toonde aan dat er een toename was in bronchiale hyperreactiviteit tijdens continue behandeling,1 het onze liet zien dat er een versterkte afname in de longfunctie was tijdens continue bronchusverwijding.