Samenvatting
De effectiviteit en de toxiciteit van een combinatie van carboplatine en cyclofosfamide (CC) werden bestudeerd in een groep van 76 patiënten met ovariumcarcinoom FIGO-stadium 3 en 4. De progressievrije overleving (PVO) en totale overleving (TO) werd vergeleken met een groep van 68 patiënten die voordien behandeld waren met cyclofosfamide, adriamycine, cisplatine (CAP-5). De subjectieve toxiciteit werd vergeleken d.m.v. berekening van TWIST, de tijd zonder symptomen van ziekte of behandeling. Van de patiënten (24) bereikten er 18 een histologisch aangetoonde complete remissie en 31 patiënten (41) een partiële respons. Therapie met CC leidde tot leukopenie graad 3-4 in 41 en trombopenie graad 3-4 in 9 van alle cycli. Er trad geen neuro- of nefrotoxiciteit op. Na een mediane follow-up-duur van 18 maanden bedroeg de mediane progressievrije overleving ≥ 22 en de totale overleving ≥ 25 maanden. De mediane TWIST bedroeg ≥ 22 vergeleken met ≥ 10 maanden na behandeling met CAP-5.
In vergelijking met een historische controlegroep, is behandeling met CC equivalent aan behandeling met een cisplatinebevattend schema (CAP-5). De toxiciteit is aanzienlijk minder ernstig, met name de misselijkheid en het braken, terwijl nierschade en perifere neuritis ontbreken.
Beenmergsuppressie is echter meer uitgesproken na carboplatine. De kwaliteit van leven uitgedrukt als TWIST is significant beter tijdens behandeling met CC. Carboplatine zou cisplatine behoren te vervangen bij de primaire behandeling van patiënten met stadium 3 en 4 ovariumcarcinoom.
artikel
Inleiding
Het ovariumcarcinoom dankt zijn bijnaam ‘silent killer’ aan het feit dat de tumor meestal pas in een laat stadium wordt ontdekt. De meeste patiënten hebben een tumor in stadium III (beperkt tot de buikholte) of stadium IV (tumor buiten de buikholte, bijv. in lever of pleuraholte) volgens de indeling van de Internationale Federatie van Gynaecologie en Obstetrie (FIGO). De primaire behandeling is chirurgisch: verwijdering van de primaire tumor, die vaak dubbelzijdig is, met achterlaten van zo weinig mogelijk tumorweefsel.1
Meestal bestond de behandeling van patiënten met tumorresten na chirurgie uit orale toediening van melfalan, totdat Young et al. omstreeks 1975 aantoonden dat een combinatie van cytostatica, namelijk altretamine, cyclofosfamide, methotrexaat en fluorouracil (HCAF), effectiever was dan behandeling met melfalan alleen.2 Toen cisplatine ter beschikking kwam, werd in Nederland een vergelijkend onderzoek uitgevoerd, waarin werd aangetoond dat behandeling met de platina-bevattende combinatie van cyciofosfamide, altretamine, doxorubicine en cisplatine gedurende 5 dagen (CHAP-5) effectiever was dan de door Young gebruikte HCAF.3 Vervolgens werd in een tweede onderzoek gestreefd naar het verminderen van de bijwerkingen door reductie van de combinatie CHAP-5 tot CP-5, hetgeen resulteerde in een gelijkwaardige overleving met minder toxiciteit, met name minder ernstige perifere neuropathie door het achterwege laten van het neurotoxische altretamine.4
Wegens het frequent optreden van nierbeschadiging en polyneuritis door het gebruik van cisplatine, werd gestreefd naar het ontwikkelen van effectieve maar minder toxische platina-analogen, zoals carboplatine. In dit artikel geven wij de resultaten van een onderzoek dat in de regio van het Integraal Kankercentrum Noord-Nederland werd uitgevoerd naar de effectiviteit en de toxiciteit van de combinatie carboplatine-cyclofosfamide. De resultaten van dit onderzoek werden vergeleken met die van een voorgaande groep patiënten die waren behandeld met de combinatie CAP-5. Teneinde ook de subjectieve toxiciteit van beide schema's te kunnen vergelijken, werd gebruik gemaakt van een berekening van de ‘time without symptoms of treatment’.5 Hierbij worden de tijd die nodig is voor behandeling en de periodes met symptomatische bijwerkingen van de behandeling afgetrokken van de progressievrije periode. Dit resulteert in een ‘klachtenvrije periode’, waardoor de resultaten van verschillende vormen van therapie onderling vergelijkbaar worden.
PatiËnten en methoden
In juli 1989 werden 76 patiënten beoordeeld die voor een ovariumcarcinoom in stadium III en IV waren behandeld tussen september 1986 en december 1988. De leeftijd bedroeg 31-69 jaar (gemiddeld 54). Alle patiënten ondergingen een laparotomie met optimale tumorverwijdering, dikwijls in aanwezigheid van een operateur uit het Academisch Ziekenhuis Groningen (HB), en het stadium van de tumor werd bepaald volgens de Internationale Federatie van Gynaecologie en Obstetrie (FIGO). Alle patiënten onder de 70 jaar met stadium III en IV, redelijke tot goede toestand (WHO-graad 0-2), en goede nier-, lever- en beenmergfunctie, kwamen in aanmerking voor het onderzoek. Chemotherapie werd gegeven binnen 4 weken na operatie, en bestond uit carboplatine 300 mgm² en cyclofosfamide 750 mgm² intraveneus, eenmaal per 4 weken poliklinisch toegediend.
Bij patiënten met een klinisch complete remissie werd na 6 cycli chemotherapie een evaluerende hernieuwde laparotomie uitgevoerd. Hierbij werden multipele biopten genomen op voormalige tumorlokalisaties en als die histologisch negatief waren ook van pelviene lymfeklieren. De vervolgbehandeling bij een partiële remissie was niet gestandaardiseerd. Na de behandeling werden patiënten elke 6 weken gecontroleerd door middel van gynaecologisch onderzoek en bepaling van het gehalte van de tumormarker CA-125 in het bloed, en na 1 jaar eens per 3 maanden. De behandeling bij recidief werd per afzonderlijke patiënt bepaald. De progressievrije en totale overleving werden berekend met een logrankcurve volgens Kaplan-Maier. De resultaten werden vergeleken met die van een voorgaande groep patiënten, die waren behandeld met CAP-5 in de dosering cyclofosfamide 600 mgm² op dag 1, adriamycine 35 mgm² op dag 1 en cisplatine 100 mgm² verdeeld over 5 dagen, eens per 4 weken. De toxiciteit van de behandeling werd vastgelegd volgens de WHO-indeling. Voor de berekening van de ‘time without symptoms of treatment’ (TWIST) werden alle dagen van opname voor laparotomie, chemotherapie, koorts of bloedtransfusie van elk polikliniekbezoek, en alle dagen dat de patiënt niet in staat was haar dagelijks werk te verrichten tengevolge van symptomen, afgetrokken van de progressievrije periode. Op deze wijze resteerde een periode zonder symptomen met goede levenskwaliteit, die kon worden beschouwd als het gunstige resultaat van de behandeling.
Resultaten
Effectiviteit
De kenmerken van de 76 bestudeerde patiënten zijn vermeld in tabel 1. Van de patiënten ontvingen 18 niet het beoogde aantal van 6 cycli vanwege tumorprogressie (n = 11) of onvoldoende beenmergherstel na 5 cycli (n = 7). Bij 1 patiënt moest de behandeling reeds na 2 cycli worden gestaakt wegens onvoldoende beenmergherstel, haar gegevens werden niet voor dit onderzoek gebruikt.
Van de patiënten ondergingen 22 geen hernieuwde laparotomie wegens tumorprogressie (n = 15), grote, niet te reseceren tumorresten (n = 3) of weigering door de patiënt (n = 4).
Alle patiënten met een klinisch effect van de behandeling ondergingen hernieuwde laparotomie. De resultaten staan in tabel 2. Een effect op de tumor werd gezien bij 49 patiënten (65); bij 15 patiënten waren de afwijkingen toegenomen. Bij alle patiënten werd een complete remissie histologisch bevestigd. Het aantal complete remissies bij patiënten met kleine tumorresten was groter dan bij patiënten met grote resten (45 versus 7).
Na een mediane follow-up-periode van 18 maanden was de mediane progressievrije periode ? 22 maanden (figuur 1a) en de mediane overleving ? 25 maanden (figuur 1b). Verdeeld naar tumorgrootte was de mediane overleving ? 31 maanden voor patiënten met kleine en 19 maanden voor patiënten met grotere resten (figuur 1c). Verdeeld naar behandelingsresultaat was de mediane overleving bij patiënten met complete remissie nog niet bereikt, deze bedroeg 93 na een maximale observatieduur van 36 maanden. De mediane overleving voor patiënten met partiële remissie was 30 maanden en voor patiënten met stabiele ziekte of progressie 25 maanden (figuur 1d). Vergeleken met een groep eerder behandelde patiënten, behandeld met CAP-5, werd er voor geen van deze variabelen een statistisch significant verschil gevonden.6
Toxiciteit
De voornaamste toxiciteit betrof het beenmerg, echter slechts 3 van de gegeven cycli resulteerde in graad 4 leukopenie (aantal leukocyten 9l) en 2 in graad 4 trombopenie (aantal trombocyten 9l) (tabel 3). Van alle (421) cycli moest in 21 reductie worden toegepast wegens myelotoxiciteit. Van de patiënten moesten er 2 worden opgenomen wegens een infectie met koorts, en 5 maal moest een trombocytentransfusie worden gegeven om bloeding te voorkomen wegens waarden 9l. Klinisch relevante bloedingen traden echter niet op. Uitstel van chemotherapie was noodzakelijk in 48 cycli (11,2), bij 4 patiënten moest de behandeling meer dan 4 weken worden uitgesteld en bij 3 patiënten was een dosisreductie van meer dan 50 nodig. Voor alle patiënten te zamen bleek de dosisintensiteit, met berekening van reducties en uitstel, 91 van de beoogde hoeveelheid. Tijdens dit onderzoek werd geen nefro- of neurotoxiciteit gezien. Er waren geen veranderingen in serumcreatinineconcentratie of creatinineklaring en geen klachten wijzend op perifere polyneuropathie of gehoorsverandering.
Klachtenvrije periode
De progressievrije overleving gecorrigeerd naar TWIST staat afgebeeld in figuur 2. De mediane progressievrije overleving was ? 22 maanden. Dit betekent dat gemiddeld 2 maanden werden verloren door de behandeling en de evaluatie hiervan. De tijd die zo in beslag genomen werd, was dus gemiddeld 8 van de progressievrije overleving. Slechts 2 patiënten hadden een TWISTprogressievrije overleving-verhouding lager dan 50.
Beschouwing
Bij de behandeling van patiënten met ovariumcarcinoom in stadium 3-4 wordt meestal gekozen voor een combinatie met cisplatine, hetgeen resulteert in omstreeks 40 complete remissies na optimale chirurgische tumorverwijdering. Een ernstig bezwaar tegen het gebruik van cisplatine is de neurotoxiciteit, die in het vorige onderzoek optrad bij 80 van alle patiënten die minstens 6 kuren CAP-5 ontvingen.6 Het optreden van neuropathie kan mogelijk worden vertraagd door toediening van synthetische analogen van ‘nerve growth factors’, zoals het ORG-2766.7 Perifere neuropathie is echter slechts gedeeltelijk reversibel en doet in aanzienlijke mate afbreuk aan de levenskwaliteit. Het optreden van nierfunctiestoornissen geeft doorgaans weinig subjectieve klachten, maar is vaak een voorbode van het optreden van neuropathie, waarschijnlijk mede als gevolg van de vertraagde eliminatie van cisplatine die dit veroorzaakt.6 In de dosering, zoals gebruikt in dit onderzoek, heeft carboplatine deze bijwerkingen vrijwel niet, terwijl ook de misselijkheid en het braken meestal van kortere duur zijn dan na behandeling met cisplatine. Carboplatine geeft echter wel een sterkere beenmergsuppressie, die kan leiden tot de noodzaak van dosisreductie en een minder effectieve behandeling.
Langer volgen van de complete remissies die bereikt werden na behandeling met cisplatine heeft laten zien dat deze vaak niet van duurzame aard zijn en voornamelijk afhangen van de differentiatiegraad van de primaire tumor.8-10
Dit onderzoek laat zien dat behandeling met carboplatine en cyclofosfamide equivalent kan zijn aan behandeling met een cisplatine-bevattende combinatie. In vergelijking met een historische controlegroep die behandeld werd met CAP-5 bleek zowel de progressievrije overleving als de totale overleving vrijwel gelijk te zijn, ook na stratificatie naar tumorgrootte.6 Een Brits onderzoek waarin carboplatine werd vergeleken met cisplatine als eerste behandeling bij patiënten met een ovariumcarcinoom liet een identieke overleving zien, evenals recentere Amerikaanse en Italiaanse onderzoeken.11-13 Het multicentrische Nederlandse onderzoek waarin een vergelijking wordt gemaakt tussen CHAP-5 en CHAC-1 laat weliswaar gelijke progressievrije en totale overleving zien, maar ook neuropathie in beide onderzoeksarmen.14
Bij vergelijking van twee chemotherapieschema's moet niet alleen de effectiviteit, maar ook de levenskwaliteit tijdens en na behandeling worden vergeleken. Wanneer de subjectieve bijwerkingen van de behandeling in aanmerking worden genomen, bedraagt de mediane duur van TWIST ? 22 maanden na behandeling met CC versus ? 10 maanden na behandeling met CAP-5. Een groot voordeel van carboplatine is dat de behandeling poliklinisch kan worden gegeven, omdat geen parenterale hydratie nodig is door het vrijwel geheel ontbreken van niertoxiciteit. Ook de misselijkheid en het braken duren korter, doorgaans minder dan één etmaal, en het ontbreken van het late braken dat vaak gezien wordt na cisplatine is een winstpunt.
Het voornaamste bezwaar van carboplatine is zijn myelotoxiciteit. Bescherming hiertegen door toediening van hematopoëtische groeifactoren zoals GM-CSF lijkt een attractieve en realistische mogelijkheid. In een dubbelblind onderzoek bleken de aantallen leukocyten, granulocyten en trombocyten bij dit regime minder te dalen na toediening van GM-CSF dan na toediening van placebo.15 Ondanks het optreden van graad 4 leukopenie bij een aantal patiënten, was koorts of sepsis geen probleem van betekenis in dit onderzoek. In combinatie met groeifactoren is minder dosisaanpassing noodzakelijk en zou de behandeling effectiever kunnen worden. Het is duidelijk dat er nog aanzienlijke verbetering van de huidige resultaten nodig is. Hoewel bij het merendeel van de patiënten wel een behandelingseffect is te zien, is dit slechts bij een aantal van hen compleet, hetgeen bovendien nog niet betekent dat zij genezen zijn. Momenteel wordt gepoogd om een compleet behandelingseffect te consolideren door behandeling met intraperitoneale chemotherapie.16 Ook is het mogelijk om patiënten met kleine tumorresten na chemotherapie verder te behandelen met intraperitoneale toediening van interferon of cytostatica.1718 Bij jongere patiënten is ook intensieve chemotherapie in combinatie met toediening van autoloog beenmerg mogelijk.1920 De combinatie hiervan met intraperitoneale toediening van cytostatica wordt momenteel onderzocht.21
Conclusie
Behandeling van patiënten met een ovariumcarcinoom in stadium 3-4 met carboplatine en cyclofosfamide geeft resultaten die vergelijkbaar zijn met die van een cisplatine-bevattend schema. Hoewel de myelotoxiciteit van carboplatine meer uitgesproken is, leidt dit slechts bij een klein aantal patiënten tot een niet-effectieve dosering. Wegens de vermindering van bijwerkingen zoals misselijkheid en braken en de afwezigheid van neuro- en nefropathie is behandeling met deze combinatie zeker te verkiezen boven behandeling met cisplatine; zolang deze bijwerkingen niet adequaat te voorkomen zijn, moet carboplatine worden beschouwd als het middel van eerste keuze bij behandeling van patiënten met een ovariumcarcinoom in stadium 3-4.
Wij danken de volgende artsen voor hun participatie aan en inzet voor dit onderzoek: W.A.Kaasjager (gynaecoloog), Sophia Ziekenhuis, Zwolle; dr.J.P.Samsom, dr.H.van Veelen (internisten) en dr.W.K.Brouwer (gynaecoloog), Medisch Centrum, Leeuwarden; dr.C.J.Russchen (internist) en dr.G.J.W.H.Lenters (gynaecoloog), De Weezenlanden, Zwolle; G.J.Batterink (gynaecoloog), Medisch Centrum, Leeuwarden; G.M.J.Dekoninck (internist) en dr.B.van der Wildt (gynaecoloog), J.H.Jansen Ziekenhuis, Emmeloord; dr.E.A.Runhaar (internist) en A.J.M.van Vijfeijken (gynaecoloog), Röpcke Zweers Stichting, Hardenberg; dr.J.C.Ogterop (internist), H.M.Kuypers en M.M.J.Reyners (gynaecologen), Diakonessenhuis, Meppel; dr.J.A.Declercq en dr.A.van Zanten (gynaecologen), Delfzicht Ziekenhuis, Delfzijl; R.H.Hommes (internist) en W.J.Beekhuis (gynaecoloog), Stadsziekenhuis, Kampen; L.J.Fijnvandraat (internist) en P.G.R.M.Hamers (gynaecoloog), Oranjeoord, Harlingen; R.J.I.Vermeer (internist) en A.C.Roukema (gynaecoloog), De Tjongerschans, Heerenveen; G.Schrey (internist) en A.J.A.Douglas (gynaecoloog), Wilhelmina Ziekenhuis, Assen.
Literatuur
Lith JMM van, Bouma J, Willemse PHB. Role of an earlysecond-look laparotomy in ovarian cancer. Gynecol Oncol 1989; 35:255-60.
Young RC, Chabner BA, Hubbard SP, et al. Advanced ovarianadenocarcinoma. A prospective clinical trial of melphalan (L-PAM) versuscombination chemotherapy. N Engl J Med 1978; 299: 1261-6.
Neijt JP, Bokkel Huinink WW ten, Burg MEL van der, et al.Randomised trial comparing two combination chemotherapy regimens (Hexa-CAF vsCHAP-5) in advanced ovarian carcinoma. Lancet 1984; ii: 594-600.
Neijt JP, Bokkel Huinink WW ten, Burg MEL van der, et al.Randomized trial comparing two combination chemotherapy regimens (CHAP-5 vCP) in advanced ovarian carcinoma. J Clin Oncol 1987; 5: 1157-68.
Gelber RD, Goldhirsch A. A new endpoint for the assessmentof adjuvant therapy in postmenopausal women with operable breast cancer. JClin Oncol 1986; 4: 1772-9.
Willemse PHB, Lith J van, Mulder NH. et al. Risks andbenefits of cisplatin in ovarian cancer. A quality-adjusted survivalanalysis. Eur J Cancer 1990; 26: 345-52.
Gerritsen van der Hoop R, Vecht CJ, Burg MEL van der, etal. Prevention of cisplatin neurotoxicity with an ACTH(4-9) analogue inpatients with ovarian cancer. N Engl J Med 1990; 322: 89-94.
Neijt JP, Bokkel Huinink WW ten, Burg MEL van der,Oosterom AT van. Complete remission at laparotomy: still a gold standard inovarian cancer? Lancet 1986; i: 1028.
Dembo AJ. Controversy over combination chemotherapy inadvanced ovarian cancer: what we learn from reports of matured data. J ClinOncol 1986; 4: 1573-6.
Sutton GP, Stehman FB, Einhorn LH, Roth LM, Blessing JA,Ehrlich CE. Ten-year follow-up of patients receiving cisplatin, doxorubicin,and cyclophosphamide chemotherapy for advanced epithelial ovarian carcinoma.J Clin Oncol 1989; 7: 223-9.
Wiltshaw E. Ovarian trials at the Royal Marsden. CancerTreat Rev 1985; 12 (Suppl A): 67-71.
Mangioni C, Bolis G, Pecorelli S, et al. Randomized trialin advanced ovarian cancer comparing cisplatin and carboplatin. J Natl CancerInst 1989; 81: 1464-71.
Alberts D, Green S, Hannigan E, et al. Improved efficacyof carboplatincyclophosphamide vs. cisplatincyclophosphamide:preliminary report of a phase III, randomized trial in stages III and IVsuboptimal ovarian cancer. Proc ASCO 1989; 8: 588.
Bokkel Huinink WW ten, Burg MEL van der, Neijt JP, et al.Carboplatin replacing cisplatin in combination chemotherapy. A large scalerandomized phase III trial of the gynecological cancer cooperative group ofEORTC. Proc ASCO 1987; 6: 118.
Vries EGE de, Biesma B, Willemse PHB, et al. Adouble-blind placebo-controlled study with GM-CSF during chemotherapy forovarian carcinoma. Cancer Res (ter perse).
Gynecological Cancer Cooperative Group. Intraperitonealcisplatin versus no further treatment: a phase III study in ovarian cancerpatients with a pathologically complete remission after platinum-basedinduction chemotherapy and cytoreductive surgery. EORTC protocol 55875,1988.
Willemse PHB, Vries EGE de, Mulder NH, Aalders JG, BoumaJ, Sleijfer DTh. Intraperitoneal human recombinant interferon alpha-2b inminimal residual ovarian cancer. Eur J Cancer 1990; 26: 353.
Willemse PHB, Vries EGE de, Mulder NH, Aalders JG,Sleijfer DTh. Intraperitoneal cisplatin, and systemic nathiosulphate andetoposide for residual ovarian cancer. Gynecol Oncol 1990 (terperse).
Mulder POM, Willemse PHB, Aalders JG, et al. High-dosechemotherapy with autologous bone marrow transplantation in patients withrefractory ovarian cancer. Eur J Cancer Clin Oncol 1989; 25: 645-9.
Mulder POM, Sleijfer DTh, Willemse PHB, Vries EGE de,Uges DRA, Mulder NH. High-dose cyclophosphamide or melphalan with escalatingdoses of mitoxantrone and autologous bone marrow transplantation forrefractory solid tumors. Cancer Res 1989; 49: 4654-8.
Willemse PHB, Vries EGE de, Mulder NH, Sleijfer DTh.Minimale resten, mogelijkheden voor behandeling. Tijdschrift voor Obstetrieen Gynecologie 1991 (ter perse).
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
(Geen onderwerp)
Utrecht, september 1991,
Uit de titel van het artikel van Willemse et al. komt de suggestie naar voren dat dit onderzoek eindelijk de vraag beantwoordt die alle oncologen bezighoudt, namelijk of nu cisplatine kan worden vervangen door carboplatine (1991;1588-92). Die conclusie is echter voorbarig.
Wanneer de belasting voor de patiënt van een 5-daags cisplatineschema wordt vergeleken met die van een 1-daagse poliklinische toediening van carboplatine staat de uitslag bij voorbaat vast. Het minder toxische carboplatine heeft de voorkeur boven 5 dagen opname voor toediening van cisplatine. Maar is carboplatine ook even werkzaam als cisplatine?
Deze vraag kan zeker niet beantwoord worden door vergelijking van de Groningse resultaten met een historische controlegroep. Hiervoor is een gerandomiseerd onderzoek noodzakelijk. De gerandomiseerde onderzoeken die deze vraag proberen te beantwoorden, zijn nog niet alle in vaktijdschriften gepubliceerd. In de artikelen die wel zijn geaccepteerd voor publikatie durft nog geen van de auteurs zich uit te spreken voor een vervanging van cisplatine in combinatieschema's door carboplatine.12 De follow-up-duur is kort en de interpretatie van de resultaten moeilijk, omdat veelal een ‘cross-over design’ is toegepast, waarbij carboplatinepatiënten cisplatine ontvingen als vervolgbehandeling en omgekeerd. Terecht menen deze auteurs dat cisplatine nog niet uit de standaardbehandeling voor het ovariumcarcinoom kan worden verbannen. Een dergelijke conclusie kan alleen worden getrokken op grond van verschillende gegevens uit de internationale literatuur. Een uitspraak hierover hoort thuis in een ‘editorial’ en niet in de titel van een artikel zoals dat van Willemse et al.
Het artikel bevat verder enkele onduidelijkheden. Het tweede Nederlandse onderzoek vergeleek niet het cyclofosfamide, altretamine, doxorubicine en cisplatine (CHAP-5)-schema met CP-5 (cisplatine toegediend op 5 dagen) maar met CP-1 (cisplatine toegediend op één dag). Dit 1-daagse schema is door velen geaccepteerd als de voorkeursbehandeling bij ovariumcarcinoom en niet CAP-5, zoals gebruikt in Groningen. Hoewel er bijwerkingen moeten zijn geweest van de carboplatinebehandeling gedurende de eerste 4 maanden, blijkt dit niet uit de ‘time without symptoms of treatment’ (TWIST)-figuur. In ieder geval waren er binnen deze periode patiënten met tumorprogressie (zie figuur 1) en dit behoort te worden aangegeven in de TWIST-curve. Van de kuren moest 21% worden gereduceerd en 11,2% uitgesteld. Niet aangegeven is of patiënten bij wie overmatige myelotoxiciteit werd gezien t.g.v. carboplatine een vervolgbehandeling werd gegeven met cisplatine en of deze tweedelijnsbehandeling werd meegeteld in de TWIST. Een opmerkelijk punt is verder dat de progressievrije overleving van carboplatinepatiënten in figuur 1 langer is dan de werkelijke overleving.
Voorzichtigheid lijkt dus geboden met het vervangen van cisplatine op grond van deze Groningse publikatie. Sinds de introductie van cisplatine voor het ovariumcarcinoom is de overlevingskans na 5 en na 10 jaar verdubbeld in vergelijking met de vroegere alkylerende behandeling.3 De verwachting is inderdaad dat met carboplatine gelijkwaardige resultaten zijn te bereiken, maar dit zal moeten blijken na een voldoende lange follow-up-duur van vergelijkende onderzoeken.4 Helaas kan deze conclusie nog niet worden getrokken uit het Groningse onderzoek.
Mangioni C, Bolis G, Pecorelli S, et al. Randomized trial in advanced ovarian cancer comparing cisplatin and carboplatin. J Natl Cancer Inst 1989; 81: 1464-71.
Bokkel Huinink WW ten, Burg MEL van der, Oosterom AT van, et al. Carboplatin in combination therapy for ovarian cancer. Cancer Treat Rev 1988; 15: 9-15.
Neijt JP, Bokkel Huinink WW ten, Burg MEL van der, et al. Long-term survival in ovarian cancer. Matured data from the Netherlands Joint Study Group for Ovarian Cancer. Eur J Cancer 1991 (ter perse).
Neijt JP. Ovarian cancer treatment: time for some hard thinking. Eur J Cancer 1991; 27: 680-1.
(Geen onderwerp)
Groningen, september 1991,
In zijn reactie op ons artikel stelt collega Neijt dat het vervangen van cisplatine door carboplatine nog voorbarig is. Het is juist dat alleen op basis van gerandomiseerd onderzoek kan worden beslist of een bepaalde behandeling gelijkwaardig dan wel superieur is aan een andere. Deze resultaten zijn echter reeds enige tijd beschikbaar. In een recent overzichtsartikel stelt Ozols dat: ‘a meta-analysis of all patients entered on single agent trials comparing these two platinum compounds has failed to show any difference in disease-free progression or in overall survival’.1 Tevens verwijst hij naar de resultaten van twee grote gerandomiseerde fase III-onderzoeken waarin de combinatie carboplatine en cyclofosfamide wordt vergeleken met die van cisplatine en cyclofosfamide door de South-West Oncology Group (SWOG) en het National Cancer Institute of Canada.23 ‘In both trials there were no differences in survival for patients treated with carboplatin or cisplatin. However, in both trials there was a markedly different toxicity profile favoring carboplatin due to less nausea, vomiting, hearing loss and neurologic toxicity.’ Hij concludeert daarom dat een regiem van carboplatine en cyclofosfamide kan worden beschouwd als de behandeling van eerste keuze bij patiënten met voortgeschreden ziekte.
Op basis van deze gegevens menen wij dan ook dat de discussie over het verschil in effectiviteit als gesloten kan worden beschouwd. Het lijkt ons voor de kliniek niet van belang om een mogelijk klein verschil op langere termijn af te wachten. Naarmate het effect op langere termijn minder groot is, wordt de prijs die betaald moet worden in de vorm van bijwerkingen relatief van meer betekenis.
Het doel van ons onderzoek, dat kon worden uitgevoerd met medewerking van specialisten uit de gehele noordelijke regio, was niet om aan te tonen dat behandeling met carboplatine beter zou zijn dan met een cisplatinebevattende combinatie, maar om aan te tonen dat een gelijkwaardige behandeling minder toxisch kan zijn. Om het verschil in bijwerkingen te kunnen vergelijken, is gekozen voor een schatting van de periode waarin de patiënt geen subjectieve bijwerkingen of symptomen van haar ziekte heeft, de ‘TWIST’. De TWIST geeft echter een onderwaardering van toxiciteit, omdat sommige bijwerkingen, zoals nefroen beenmergtoxiciteit, hierin niet tot uitdrukking komen.4
Nu er inmiddels effectievere anti-emetica ter beschikking zijn gekomen en de neuropathie ten gevolge van cisplatine mogelijk kan worden uitgesteld, zal een hernieuwde vergelijking mogelijk anders uitvallen. Een vermindering van de bijwerkingen zal de effectiviteit van de behandeling niet doen toenemen. Gezien de resultaten op langere termijn heeft het vinden van een effectievere behandeling de grootste prioriteit. Een intensievere behandeling met carboplatine is mogelijk door rekening te houden met de nierfunctie bij het vaststellen van de optimale dosering en door het toepassen van hemopoëtische groeifactoren.5 Een gerandomiseerd onderzoek om uit te maken of deze intensievere behandeling ook effectiever is, behoort tot de nabije mogelijkheden. Wij hopen dat deze benadering voldoende ondersteuning kan vinden door een goede samenwerking tussen de diverse oncologische centra.
Ozols RF, Young RC. Chemotherapy of ovarian cancer. Semin Oncol 1991; 18: 222-32.
Alberts D, Green S, Hannigan E, et al. Improved efficacy of carboplatin/cyclophosphamide vs. cisplatin/cyclophosphamide: preliminary report of a phase III, randomized trial in stages III and IV suboptimal ovarian cancer. Proc ASCO 1989; 8: 588.
Pater J. Cyclophosphamide/cisplatin vs cyclophosphamide/carboplatin in macroscopic residual ovarian cancer. Proc ASCO 1990; 9: 155.
Willemse PHB, Lith J van, Mulder NH, et al. Risks and benefits of cisplatin in ovarian cancer. Eur J Cancer 1990; 26: 345-52.
Biesma B, Willemse PHB, Vellenga E, Limburg PL, Aalders JG, Vries EGE de. Hematopoëtische groeifactor GM-CSF bij chemotherapie wegens ovariumcarcinoom. [LITREF JAARGANG="1991" PAGINA="420-4"]Ned Tijdschr Geneeskd 1991; 135: 420-4.[/LITREF]
(Geen onderwerp)
Nijmegen, september 1991,
De conclusie van collega Willemse et al. dat carboplatine beschouwd moet worden als het middel van eerste keuze bij de behandeling van ovariumcarcinoom in FIGO-stadium III en IV. is naar mijn mening voorbarig en kan niet worden gebaseerd op het door hen uitgevoerde onderzoek (1991;1588-92).
Een eerste bezwaar is dat een aantal belangrijke kenmerken van de historische controlegroep, behandeld met CAP (cyclofosfamide-doxorubicine-cisplatine), zoals leeftijd, lichamelijke toestand (WHO-status) en dosisintensiteit, niet worden vermeld. Ten tweede is het niet juist om de combinatie carboplatine-cyclofosfamide te vergelijken met de combinatie cisplatine-doxorubicine en cyclofosfamide (CAP), omdat toevoeging van doxorubicine aan cisplatine-cyclofosfamide deze combinatie wel duidelijk toxischer maakt, zonder dat is aangetoond dat de overleving significant toeneemt.1
Alleen uit prospectief gerandomiseerd onderzoek waarin carboplatine-cyclofosfamide vergeleken wordt met cisplatine-cyclofosfamide kan blijken dat de carboplatinecombinatie even effectief is en minder toxisch dan de cisplatinecombinatie. Tot nu toe zijn er maar weinig resultaten van deze onderzoeken gepubliceerd.
In het gerandomiseerde onderzoek van Edmonson et al. werd carboplatine 150 mg/m² plus cyclofosfamide 1000 mg/m² vergeleken met cisplatine 60 mg/m2 plus cyclofosfamide 1000 mg/m².2 Dit onderzoek werd voortijdig afgebroken omdat de progressievrije periode in de cisplatinegroep significant langer was (p = 0,0005). Uit de voorlopige resultaten van Alberts et al.3 waarbij carboplatine 300 mg/m² plus cyclofosfamide 600 mg/m² werd vergeleken met cisplatine 100 mg/m² plus cyclofosfamide 600 mg/m², bleek dat beide regimes even effectief waren. Dit onderzoek is echter nog niet afgerond en er is alleen een abstract beschikbaar. Hierdoor zijn de resultaten moeilijk te beoordelen.
Aangezien carboplatine minder nefro- en neurotoxisch is dan cisplatine,45 maar door middel van prospectief gerandomiseerd onderzoek nog niet is aangetoond dat CC even effectief is als de standaardcombinatie cisplatine-cyclofosfamide, kan carboplatine op dit moment alleen worden aanbevolen als alternatief voor cisplatine, wanneer dit laatste middel is gecontraïndiceerd wegens nefro- of neurotoxiciteit.
Omura GA, Bundy BN, Curry S, Berek JS, Delgado G, Mortel R. Randomized trial of cyclophosphamide plus cisplatin with or without doxorubicin in ovarian carcinoma: A gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 1989; 7: 457-65.
Edmonson JH, McCormack HSW, Kugler JW, et al. Cyclophosphamide-cisplatin versus cyclophosphamide-carboplatin in stage III-IV ovarian carcinoma: A comparison of equally myelosuppressive regimens. J Natl Cancer Inst 1989; 81: 1500-4.
Alberts D, Green S, Hannigan E, et al. Improved efficacy of carboplatin/cyclophosphamide vs. cisplatin/cyclophosphamide: preliminary report of a phase III, randomized trial in stages III and IV suboptimal ovarian cancer. Proc ASCO 1989; 8: 588.
Wiltshaw E. Ovarian trials at the Royal Marsden. Cancer Treat Rev 1985; 12: 67-71.
Adams M, Kerby IJ, Evans A, Johansen K, Franks CR. A comparison of the toxicity and efficacy of cisplatin and carboplatin in advanced ovarian cancer. Acta Oncologica 1989; 28: 57-60.
(Geen onderwerp)
Groningen, september 1991,
Hoewel diverse onderzoeken geen effect hebben laten zien van doxorubicine toegevoegd aan de combinatie cisplatine-cyclofosfamide,12 heeft een recente meta-analyse van deze onderzoeken een significante, zij het geringe, toename van de overleving na 6 jaar laten zien.3 Het is uiteraard alleen op basis van gerandomiseerd onderzoek mogelijk om conclusies te trekken omtrent een verschil in werkzaamheid tussen twee verschillende cytostatische combinaties. Het door collega Braken aangehaalde onderzoek laat zien dat hieruit ook foutieve conclusies kunnen worden getrokken. Doordat in het onderzoek van Edmonson et al. gekozen is voor twee schema's met dezelfde beenmergtoxiciteit, is een te lage dosis carboplatine gebruikt, zodat het terecht voortijdig is beëindigd wegens onvoldoende effectiviteit. In een ander onderzoek bleek cisplatine gelijkwaardig aan carboplatine.4 De subjectieve bijwerkingen van een poliklinisch carboplatine-cyclofosfamide-regiem zijn te prefereren boven een klinische behandeling met CAP-5. Zoals wij hierboven reeds hebben aangegeven, is een optimalisering van de dosis carboplatine mogelijk door rekening te houden met de nierfunctie. Doordat carboplatine grotendeels en snel door de nier wordt geklaard is de beenmergsuppressie, met name de tromboytopenie, in sterke mate afhankelijk van de creatinineklaring.56 Daardoor blijkt ook de effectiviteit sterk afhankelijk van de mate van beenmergsuppressie.7 Doordat beenmergsuppressie dosislimiterend is voor carboplatine, is het naar onze mening zinvol om dit regiem te optimaliseren door combinatie met hemopoëtische groeifactoren.8 Hiermee is een intensievere en waarschijnlijk ook effectievere behandeling mogelijk. Dit lijkt ons een meer vruchtbare benadering van het probleem dan af te wachten of langere follow-up-duur nog een klein verschil in overleving zal laten zien tussen patiënten die met carbo- dan wel cisplatine zijn behandeld.
Conte PF, Bruzzone M, Chiara S, et al. A randomized trial comparing cisplatin plus cyclophosphamide versus cisplatin, doxorubicin, and cyclophosphamide in advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 1986; 6: 965-71.
Berthelsen K, Jakobsen A, Andersen JE, et al. A randomized study of cyclophosphamide and cisplatinum with or without doxorubicin in advanced ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 1987; 28: 161-9.
Ovarian Cancer Meta-analysis Project. Cyclophosphamide plus cisplatin versus cyclophosphamide, doxorubicin and cisplatin chemotherapy of ovarian carcinoma: a meta-analysis. J Clin Oncol 1991; 9: 1668-74.
Wiltshaw E, Evans B, Harland SJ, et al. Phase III randomized trial of cisplatin versus JM8 (carboplatin) in 112 ovarian cancer patients, stages III and IV. Proc ASCO 1985; 4: 121.
Calvert AH, Newell DR, Gumbrell S, et al. Carboplatin dosage: Prospective evaluation of a simple formula based on renal function. J Clin Oncol 1989; 7: 1748-56.
Smit EF, Willemse PHB, Sleijfer DTh, et al. Continuous infusion carboplatin on a 21 day schedule: a phase I and farmacokinetic study. J Clin Oncol 1990; 9: 100-10.
Rankin EM, Paul J, Mill L, et al. The degree of myelosuppression experienced with standard dose carboplatin mirrors progression-free survival in advanced ovarian cancer. Proc ASCO 1990; 9: 156.
Biesma B, Willemse PHB, Vellenga E, Limburg PL, Aalders JG, Vries EGE de. Hematopoëtische groeifactor GM-CSF bij chemotherapie wegens ovariumcarcinoom. [LITREF JAARGANG="1991" PAGINA="420-4"]Ned Tijdschr Geneeskd 1991; 135: 420-4.[/LITREF]