Carboplatine bij de behandeling van ovariumcarcinoom; even effectief en minder toxisch in vergelijking met cisplatine

Utrecht, september 1991,

Uit de titel van het artikel van Willemse et al. komt de suggestie naar voren dat dit onderzoek eindelijk de vraag beantwoordt die alle oncologen bezighoudt, namelijk of nu cisplatine kan worden vervangen door carboplatine (1991;1588-92). Die conclusie is echter voorbarig.

Wanneer de belasting voor de patiënt van een 5-daags cisplatineschema wordt vergeleken met die van een 1-daagse poliklinische toediening van carboplatine staat de uitslag bij voorbaat vast. Het minder toxische carboplatine heeft de voorkeur boven 5 dagen opname voor toediening van cisplatine. Maar is carboplatine ook even werkzaam als cisplatine?

Deze vraag kan zeker niet beantwoord worden door vergelijking van de Groningse resultaten met een historische controlegroep. Hiervoor is een gerandomiseerd onderzoek noodzakelijk. De gerandomiseerde onderzoeken die deze vraag proberen te beantwoorden, zijn nog niet alle in vaktijdschriften gepubliceerd. In de artikelen die wel zijn geaccepteerd voor publikatie durft nog geen van de auteurs zich uit te spreken voor een vervanging van cisplatine in combinatieschema's door carboplatine.12 De follow-up-duur is kort en de interpretatie van de resultaten moeilijk, omdat veelal een ‘cross-over design’ is toegepast, waarbij carboplatinepatiënten cisplatine ontvingen als vervolgbehandeling en omgekeerd. Terecht menen deze auteurs dat cisplatine nog niet uit de standaardbehandeling voor het ovariumcarcinoom kan worden verbannen. Een dergelijke conclusie kan alleen worden getrokken op grond van verschillende gegevens uit de internationale literatuur. Een uitspraak hierover hoort thuis in een ‘editorial’ en niet in de titel van een artikel zoals dat van Willemse et al.

Het artikel bevat verder enkele onduidelijkheden. Het tweede Nederlandse onderzoek vergeleek niet het cyclofosfamide, altretamine, doxorubicine en cisplatine (CHAP-5)-schema met CP-5 (cisplatine toegediend op 5 dagen) maar met CP-1 (cisplatine toegediend op één dag). Dit 1-daagse schema is door velen geaccepteerd als de voorkeursbehandeling bij ovariumcarcinoom en niet CAP-5, zoals gebruikt in Groningen. Hoewel er bijwerkingen moeten zijn geweest van de carboplatinebehandeling gedurende de eerste 4 maanden, blijkt dit niet uit de ‘time without symptoms of treatment’ (TWIST)-figuur. In ieder geval waren er binnen deze periode patiënten met tumorprogressie (zie figuur 1) en dit behoort te worden aangegeven in de TWIST-curve. Van de kuren moest 21% worden gereduceerd en 11,2% uitgesteld. Niet aangegeven is of patiënten bij wie overmatige myelotoxiciteit werd gezien t.g.v. carboplatine een vervolgbehandeling werd gegeven met cisplatine en of deze tweedelijnsbehandeling werd meegeteld in de TWIST. Een opmerkelijk punt is verder dat de progressievrije overleving van carboplatinepatiënten in figuur 1 langer is dan de werkelijke overleving.

Voorzichtigheid lijkt dus geboden met het vervangen van cisplatine op grond van deze Groningse publikatie. Sinds de introductie van cisplatine voor het ovariumcarcinoom is de overlevingskans na 5 en na 10 jaar verdubbeld in vergelijking met de vroegere alkylerende behandeling.3 De verwachting is inderdaad dat met carboplatine gelijkwaardige resultaten zijn te bereiken, maar dit zal moeten blijken na een voldoende lange follow-up-duur van vergelijkende onderzoeken.4 Helaas kan deze conclusie nog niet worden getrokken uit het Groningse onderzoek.

Groningen, september 1991,

In zijn reactie op ons artikel stelt collega Neijt dat het vervangen van cisplatine door carboplatine nog voorbarig is. Het is juist dat alleen op basis van gerandomiseerd onderzoek kan worden beslist of een bepaalde behandeling gelijkwaardig dan wel superieur is aan een andere. Deze resultaten zijn echter reeds enige tijd beschikbaar. In een recent overzichtsartikel stelt Ozols dat: ‘a meta-analysis of all patients entered on single agent trials comparing these two platinum compounds has failed to show any difference in disease-free progression or in overall survival’.1 Tevens verwijst hij naar de resultaten van twee grote gerandomiseerde fase III-onderzoeken waarin de combinatie carboplatine en cyclofosfamide wordt vergeleken met die van cisplatine en cyclofosfamide door de South-West Oncology Group (SWOG) en het National Cancer Institute of Canada.23 ‘In both trials there were no differences in survival for patients treated with carboplatin or cisplatin. However, in both trials there was a markedly different toxicity profile favoring carboplatin due to less nausea, vomiting, hearing loss and neurologic toxicity.’ Hij concludeert daarom dat een regiem van carboplatine en cyclofosfamide kan worden beschouwd als de behandeling van eerste keuze bij patiënten met voortgeschreden ziekte.

Op basis van deze gegevens menen wij dan ook dat de discussie over het verschil in effectiviteit als gesloten kan worden beschouwd. Het lijkt ons voor de kliniek niet van belang om een mogelijk klein verschil op langere termijn af te wachten. Naarmate het effect op langere termijn minder groot is, wordt de prijs die betaald moet worden in de vorm van bijwerkingen relatief van meer betekenis.

Het doel van ons onderzoek, dat kon worden uitgevoerd met medewerking van specialisten uit de gehele noordelijke regio, was niet om aan te tonen dat behandeling met carboplatine beter zou zijn dan met een cisplatinebevattende combinatie, maar om aan te tonen dat een gelijkwaardige behandeling minder toxisch kan zijn. Om het verschil in bijwerkingen te kunnen vergelijken, is gekozen voor een schatting van de periode waarin de patiënt geen subjectieve bijwerkingen of symptomen van haar ziekte heeft, de ‘TWIST’. De TWIST geeft echter een onderwaardering van toxiciteit, omdat sommige bijwerkingen, zoals nefroen beenmergtoxiciteit, hierin niet tot uitdrukking komen.4

Nu er inmiddels effectievere anti-emetica ter beschikking zijn gekomen en de neuropathie ten gevolge van cisplatine mogelijk kan worden uitgesteld, zal een hernieuwde vergelijking mogelijk anders uitvallen. Een vermindering van de bijwerkingen zal de effectiviteit van de behandeling niet doen toenemen. Gezien de resultaten op langere termijn heeft het vinden van een effectievere behandeling de grootste prioriteit. Een intensievere behandeling met carboplatine is mogelijk door rekening te houden met de nierfunctie bij het vaststellen van de optimale dosering en door het toepassen van hemopoëtische groeifactoren.5 Een gerandomiseerd onderzoek om uit te maken of deze intensievere behandeling ook effectiever is, behoort tot de nabije mogelijkheden. Wij hopen dat deze benadering voldoende ondersteuning kan vinden door een goede samenwerking tussen de diverse oncologische centra.

Nijmegen, september 1991,

De conclusie van collega Willemse et al. dat carboplatine beschouwd moet worden als het middel van eerste keuze bij de behandeling van ovariumcarcinoom in FIGO-stadium III en IV. is naar mijn mening voorbarig en kan niet worden gebaseerd op het door hen uitgevoerde onderzoek (1991;1588-92).

Een eerste bezwaar is dat een aantal belangrijke kenmerken van de historische controlegroep, behandeld met CAP (cyclofosfamide-doxorubicine-cisplatine), zoals leeftijd, lichamelijke toestand (WHO-status) en dosisintensiteit, niet worden vermeld. Ten tweede is het niet juist om de combinatie carboplatine-cyclofosfamide te vergelijken met de combinatie cisplatine-doxorubicine en cyclofosfamide (CAP), omdat toevoeging van doxorubicine aan cisplatine-cyclofosfamide deze combinatie wel duidelijk toxischer maakt, zonder dat is aangetoond dat de overleving significant toeneemt.1

Alleen uit prospectief gerandomiseerd onderzoek waarin carboplatine-cyclofosfamide vergeleken wordt met cisplatine-cyclofosfamide kan blijken dat de carboplatinecombinatie even effectief is en minder toxisch dan de cisplatinecombinatie. Tot nu toe zijn er maar weinig resultaten van deze onderzoeken gepubliceerd.

In het gerandomiseerde onderzoek van Edmonson et al. werd carboplatine 150 mg/m² plus cyclofosfamide 1000 mg/m² vergeleken met cisplatine 60 mg/m2 plus cyclofosfamide 1000 mg/m².2 Dit onderzoek werd voortijdig afgebroken omdat de progressievrije periode in de cisplatinegroep significant langer was (p = 0,0005). Uit de voorlopige resultaten van Alberts et al.3 waarbij carboplatine 300 mg/m² plus cyclofosfamide 600 mg/m² werd vergeleken met cisplatine 100 mg/m² plus cyclofosfamide 600 mg/m², bleek dat beide regimes even effectief waren. Dit onderzoek is echter nog niet afgerond en er is alleen een abstract beschikbaar. Hierdoor zijn de resultaten moeilijk te beoordelen.

Aangezien carboplatine minder nefro- en neurotoxisch is dan cisplatine,45 maar door middel van prospectief gerandomiseerd onderzoek nog niet is aangetoond dat CC even effectief is als de standaardcombinatie cisplatine-cyclofosfamide, kan carboplatine op dit moment alleen worden aanbevolen als alternatief voor cisplatine, wanneer dit laatste middel is gecontraïndiceerd wegens nefro- of neurotoxiciteit.

Groningen, september 1991,

Hoewel diverse onderzoeken geen effect hebben laten zien van doxorubicine toegevoegd aan de combinatie cisplatine-cyclofosfamide,12 heeft een recente meta-analyse van deze onderzoeken een significante, zij het geringe, toename van de overleving na 6 jaar laten zien.3 Het is uiteraard alleen op basis van gerandomiseerd onderzoek mogelijk om conclusies te trekken omtrent een verschil in werkzaamheid tussen twee verschillende cytostatische combinaties. Het door collega Braken aangehaalde onderzoek laat zien dat hieruit ook foutieve conclusies kunnen worden getrokken. Doordat in het onderzoek van Edmonson et al. gekozen is voor twee schema's met dezelfde beenmergtoxiciteit, is een te lage dosis carboplatine gebruikt, zodat het terecht voortijdig is beëindigd wegens onvoldoende effectiviteit. In een ander onderzoek bleek cisplatine gelijkwaardig aan carboplatine.4 De subjectieve bijwerkingen van een poliklinisch carboplatine-cyclofosfamide-regiem zijn te prefereren boven een klinische behandeling met CAP-5. Zoals wij hierboven reeds hebben aangegeven, is een optimalisering van de dosis carboplatine mogelijk door rekening te houden met de nierfunctie. Doordat carboplatine grotendeels en snel door de nier wordt geklaard is de beenmergsuppressie, met name de tromboytopenie, in sterke mate afhankelijk van de creatinineklaring.56 Daardoor blijkt ook de effectiviteit sterk afhankelijk van de mate van beenmergsuppressie.7 Doordat beenmergsuppressie dosislimiterend is voor carboplatine, is het naar onze mening zinvol om dit regiem te optimaliseren door combinatie met hemopoëtische groeifactoren.8 Hiermee is een intensievere en waarschijnlijk ook effectievere behandeling mogelijk. Dit lijkt ons een meer vruchtbare benadering van het probleem dan af te wachten of langere follow-up-duur nog een klein verschil in overleving zal laten zien tussen patiënten die met carbo- dan wel cisplatine zijn behandeld.