Oogheelkundige complicaties van tamoxifen in lage dosering bij de behandeling van mammacarcinoom

De keuze van palliatieve therapie bij het al of niet gemetastaseerde mammacarcinoom is operatie, radiotherapie, hormonale therapie of toediening van cytostatica, na elkaar of in combinatie. Richten wij onze aandacht op de hormonale therapie, dan blijkt tegenwoordig tamoxifen het middel van eerste keus te zijn, 20 mg 2 dd per os.1-4 Tamoxifen wordt sinds 1970 met veel succes toegepast bij alle stadia van mammacarcinoom, aanvankelijk in doses variërend van 10 tot 180 mg per dag.

Ziektegeschiedenissen

Patiënte A onderging in 1983, op haar 57e jaar, een mammaamputatie wegens mammacarcinoom. Toen zij 43 jaar oud was, onderging de patiënte een varicesoperatie. In 1982 kreeg zij een diep veneuze trombose. Sinds 1982 is de patiënte bekend wegens diabetes mellitus, waarvoor zij tolbutamide krijgt. Ook werd in 1982 een benigne paraproteïnemie aangetoond. In 1986 werd zij met twee maal daags 20 mg tamoxifen behandeld wegens long- en botmetastasen. Tamoxifen bleek bij haar een goede tumor-remmende werking te hebben.

Na 6 maanden gebruik van tamoxifen deelde de patiënte mede dat zij sinds enige maanden last had van grijze vlekken voor de ogen, vooral rechts.

Oogheelkundige bevindingen: visus rechts en links 1010 na correctie. Voorsegmenten geen afwijkingen. Media helder, zonder afwijkingen. De fundi toonden normale papillen en normale maculae. Wat in fundo wel opviel, waren zeer nauwe arteriën beiderzijds. In de achterpool, maar vooral nasaal en tot ver perifeer, werden in beide ogen pigmentspatjes, lijkend op een fijn soort beenbalkjes, waargenomen, met daartussen geelwitte spikkeltjes. De oogdruk was beiderzijds normaal, 10 mmHg. De gezichtsvelden toonden zeer sterke perifere beperkingen beiderzijds. In het rechter oog bestonden een absoluut scotoom tot vlak bij het centrum en een relatief scotoom in het centrum. Het linker oog toonde een concentrische beperking van het gezichtsveld met intact centrum.

– Fluorescentie-angiografie: geen tekenen van oogheelkundige metastasen, wel extreem nauwe arteriën en een beeld gelijkend op een tapetoretinale degeneratie.

– Elektro-oculografie (EOG): geen stijging van de potentialen beiderzijds.

– Elektroretinografie (ERG): scotoptisch rechts geen, links onvoldoende responsies; fotoptisch rechts geen, links nauwelijks responsies; ‘oscillatory potentials’ beiderzijds afwezig.

– Pattern evoked potentials (PEP): afwezige responsies beiderzijds.

Deze bevindingen zijn in overeenstemming met de afwijkingen bij tapetoretinale degeneratie en gaven aanleiding om alle met tamoxifen behandelde patiënten in ons ziekenhuis oogheelkundig te onderzoeken. Medio 1987 kwam hierdoor een tweede geval aan het licht.

Patiënte B, een 61-jarige vrouw, onderging in 1954 een mammaamputatie gevolgd door radiotherapie. In 1974 onderging zij wederom een mamma-amputatie wegens recidief, zonder radiotherapie. Ten tijde van het oogheelkundig onderzoek gebruikte zij twee maal 20 mg tamoxifen dd sedert 36 maanden. Zij had geen oogheelkundige klachten.

Oogheelkundig onderzoek: visus beiderzijds 1010 na correctie. Voorsegmenten geen afwijkingen. Media helder. In fundo normale papillen, normale maculae, dunne arteriën. Geen pigmentaties of andere verkleuringen. Oogdruk normaal. Gezichtsvelden geen afwijkingen.

– EOG: beiderzijds sterk onvoldoende stijging van de rustpotentiaal na lichtadaptatie.

– ERG: fotoptisch links onvoldoende.

– PEP: beiderzijds ongestoord.

Ook dit elektrofysiologisch beeld wijst op een (secundaire) tapetoretinale degeneratie.

Beschouwing

In de literatuur zijn tot nu toe acht gevallen van secundaire retinopathie ten gevolge van tamoxifenmedicatie bekend.

– 4 gevallen van hoge dosering deden zich in 1978 voor in de V.S.,5-7 en wel: (a) gedurende 16 mnd. 90 mg dd, totaal 47 g; (b) gedurende 17 mnd. 80 mg dd, totaal 42 g; (c) gedurende 27 mnd. 100 mg dd, totaal 83 g; (d) gedurende 21 mnd. 232 mg dd, totaal 151 g.

– 1 geval na hoge dosering deed zich in 1981 voor in het Verenigd Koninkrijk: gedurende 17 mnd. 2 maal 60 mg dd, totaal 63 g.8

– 2 gevallen bij patiënten met lage dosering deden zich in 1983 voor in Denemarken: gedurende 9 mnd. 30 mg dd, totaal 8 g.9

– 1 geval met lage dosering deed zich voor in de V.S. in 1987: gedurende 17 mnd. 20 mg dd, totaal 10,5 g.10

Bij de patiënten die hoge dosering ontvingen, werden bovendien subepitheliale corneaneerslagen beschreven, ongeveer zoals we die bij de amiodaron-therapie kennen.71112 Tevens werd cystoïd macula-oedeem bij hoge en lage dosering waargenomen.58-10 De patiënten met retinopathie toonden een vorm van wittig-gele neerslagen in de achterpool,612 alsmede pigmentveranderingen in de periferie van de retina, chorioretinale veranderingen en bij gezichtsveldonderzoek scotomen.9 Ook worden vernauwingen van arteriën en arteriolae in de retina vermeld.8 De gezichtsvelden waren, net als bij patiënte A, concentrisch vernauwd en de elektrofysiologie was ernstig gestoord. Na het staken van de medicatie bleef bij hen het beeld onveranderd.

Secundaire tapetoretinale degeneratie en keratopathie (corneaneerslagen) zijn reeds lang bekend en berucht bij intoxicatie van chloroquine en verwante stoffen, zoals chloorpromazine, thioridazine en amiodaron, waartoe tamoxifen gerekend kan worden.1011 Daarom is het een algemeen gebruik dat alle patiënten die voor therapie met chloroquine en verwante preparaten in aanmerking komen, vooraf oogheelkundig (vooral elektrofysiologisch) onderzocht worden, waarbij ook het centrale gezichtsveld zeer nauwkeurig moet worden gecontroleerd. Deze patiënten blijven dan ook onder oogheelkundige controle zolang deze therapie duurt. Ook is bekend dat bij chloroquinetherapie niet alleen de dagelijkse dosering van belang is, maar dat ook de totale dosis een rol kan spelen en dat zelfs na het staken van de therapie de oogheelkundige afwijkingen nog kunnen toenemen. Mogelijk speelt ook individuele gevoeligheid een rol, want zelfs na lage totaal ontvangen dosis zijn gevallen van retinopathie bekend.

Hoewel het aantal onderzochte patiënten slechts 20 is, vonden wij bij twee hunner oogheelkundige afwijkingen. Bij patiënte A waren deze zeer ernstig, en zij had visusklachten; de totale dosis tamoxifen was 7,2 g. Patiënte B had geen klachten en bij haar was de aantasting alleen elektrofysiologisch op te sporen. Zij had tot dan toe 43,8 g tamoxifen ontvangen. Wij staakten bij patiënte A de medicatie met tamoxifen, maar meenden dat patiënte B de behandeling nog kon voortzetten onder zeer zorgvuldige oogheelkundige controle. De laesies door tamoxifen, gezeteld onder andere in de zenuwvezellaag en in de binnenste plexiforme laag van de retina, zijn irreversibel. Zij zijn het talrijkst in de paramaculaire gebieden, vooral temporaal.6 Hoe tamoxifen op de weefsels inwerkt, is niet bekend, terwijl informatie over oestrogeenreceptoren in de retina niet voorhanden is.

Conclusie

Daar tamoxifen tegenwoordig steeds frequenter wordt gebruikt, valt het ernstig te overwegen om deze patiënten voor het begin van deze therapie oogheelkundig te onderzoeken, zoals we dat gewend zijn bij patiënten die antimalariamiddelen innemen als antirheumatica. Het eerste onderzoek moet in ieder geval de best gecorrigeerde visus bevatten, funduscopie en eventueel -fotografie, tonometrie, gezichtsveldonderzoek (vooral van het tien-gradengebied), elektrofysiologie, Amsler-kaartbepaling, en zo nodig ook fluorescentie-angiografie en onderzoek naar kleurenzien. Tijdens de therapie is regelmatige oogheelkundige controle geïndiceerd.

Het lijkt waarschijnlijk dat bij patiënte A de individuele gevoeligheid een grote rol heeft gespeeld. Zij is vrij kort met een lage dosering tamoxifen behandeld en toch traden bij haar ernstige intoxicatieverschijnselen op. Het objectieve oogheelkundige beeld bij haar is na 2 jaar toch nog iets verslechterd. Subjectief heeft zij ook veel meer klachten van het zeer beperkte gezichtsveld van het rechter oog.

Met dank aan dr.C.A.M.de Swart, internist, en F.I.O.ter Bruggen Hugenholtz, chirurg, die het onderzoek van de patiënten mogelijk maakten en hun gegevens ter beschikking stelden.