Oogheelkundige complicaties van tamoxifen in lage dosering bij de behandeling van mammacarcinoom

Leeuwarden, maart 1989,

Met belangstelling heb ik dit artikel van collega De Jong-Busnac gelezen (1989;514-6). Het lijkt erop, dat hier twee processen in het spel zijn. Het eerste wordt beschreven bij hoge doseringen van het medicament en de toxische werking van de stof is daarbij zeer waarschijnlijk. De typische glinsterende intraretinale neerslagen lijken in deze gevallen kenmerkend. Het tweede proces is echter geheimzinniger. Een verband met de tamoxifen in lage dosering is zeker nog niet duidelijk en het oculaire beeld is hier veel meer dat van een receptordestructie met de klinische. karakteristieken van een retinitis pigmentosa dan van een primaire toxische stapeling. Her zou misschien hierbij kunnen gaan om een vroege fase van de intoxicatie, hoewel de uitgesproken geïntoxiceerde fundi veel minder duidelijk de klinische kenmerken tonen van een tapetoretinale degeneratie. Naar mijn mening zou in geval van de patiënten met tekenen van receptordestructie ook heel goed sprake kunnen zijn van een visueel paraneoplastisch syndroom en niet van een tamoxifenintoxicatie.

Uit eigen waarneming is mij bekend, dat het visuele paraneoplastische syndroom zich uit in een receptordestructie met dezelfde klinische afwijkingen en dat dit proces tot stilstand kan komen bij succesvolle tumorbehandeling.1 Het zou de moeite waard zijn oncologische patiënten te onderzoeken op tapetoretinale uitingen en te controleren in het verloop van de behandeling. In het bijzonder zou daarbij dan ook de immunologische status gecontroleerd moeten worden, daar in geval van het visuele paraneoplastische syndroom immuuncomplexen tegen retinaal weefsel een rol spelen.

Haarlem, april 1989,

Er zal inderdaad nog veel onderzoek verricht moeten worden om de beschreven toxische werkingen in hun totaliteit te kunnen doorgronden. Collega Van der Pol spreekt over een visueel paraneoplastisch syndroom. Mede gezien de elders gepubliceerde gevallen van tamoxifenintoxicatie en daar wij bij talloze gemetastaseerde mammacarcinomen het syndroom nooit hebben waargenomen, gaan onze gedachten niet in de eerste plaats uit naar dat syndroom.

Rotterdam, maart 1989,

Met belangstelling hebben wij het artikel van collega De Jong-Busnac gelezen (1989;514-6). De auteur wijst op een ernstige aandoening van het netvlies die mogelijk het gevolg is van het gebruik van tamoxifen, en noemt in verband hiermee schadelijke effecten van andere medicamenten. Wij willen hierbij twee kanttekeningen plaatsen.

De eerste betreft het mogelijke effect van tamoxifen. In geval van patiënte A zou ook sprake kunnen zijn van een primaire tapetoretinale degeneratie. Bij patiënte B werden geen duidelijke afwijkingen gevonden die in verband stonden met de therapie of met een tapetoretinale degeneratie. Geen van de onderzochte patiënten had voorsegmentafwijkingen. Bij alle tot nu toe beschreven patiënten (8 in 10 jaar tijds!) ontstond een maculopathie, bestaande uit geel-witte vlekken rondom de macula en cystoïd macula-oedeem, met of zonder perifere pigmentepitheelafwijkingen, bij 5 patiënten bovendien pas na gebruik van hogere doses tamoxifen dan gebruikelijk gedurende meer dan 1 jaar. 5 patiënten, van wie 2 behandeld met een lage dagdosis gedurende 9 maanden, hadden daarbij afwijkingen van de cornea, gelijkend op ‘corneae verticillatae’: deze geel-bruine subepitheliale troebelingen zijn dosisafhankelijk, reversibel na staken en worden ook gezien na gebruik van chloroquine (derivaten), fenothiazinen, amiodaron en indometacine.12 Het bovenstaande houdt in, dat het onzes inziens geenszins zeker is of bij de twee genoemde patiënten sprake is van een tamoxifen-effect.

De tweede kanttekening willen wij plaatsen bij de beschrijving van de effecten van chloroquine en andere medicamenten. Chloroquine(derivaten) en indometacine kunnen leiden tot een meestal irreversibele maculopathie, fenothiazinen kunnen een tapetoretinale degeneratie geven. Tot nu toe werd ook bij langdurig gebruik van amiodaron geen retinotoxiciteit waargenomen, maar wel dient men rekening te houden met het voorkomen van een mogelijke N. opticus-neuropathie.3 Waarschijnlijk berusten deze iatrogene veranderingen van voorste en achterste oogsegment op foto-allergische reacties onder invloed van genoemde medicamenten.45

Uit klinische onderzoekingen is bekend geworden welke maximale dagelijkse dosering van verschillende chloroquinederivaten ‘veilig’ kan worden geacht: onder die omstandigheden hoeven patiënten dan ook niet oogheelkundig gecontroleerd te worden. Bij hogere doseringen heeft men wel kans op een intoxicatie, maar uiteraard kunnen ook individuele factoren een rol spelen.67

Het tijdig herkennen van een zich ontwikkelende toxische retinopathie of opticusneuropathie behoort tot de voornaamste zorg van de behandelende arts. Het is belangrijk de patiënt te waarschuwen voor eventuele visus- of leesstoornissen of mogelijke kleurzienafwijkingen. Aan de andere kant dient men ervoor op te passen onnodig angst in te boezemen. Slechts goed systematisch onderzoek met statistische onderbouwing kan bijdragen aan een veilige therapeutische handelwijze.

Haarlem, april 1989,

Patiënte A had duidelijk tekenen van een tapetoretinale degeneratie met bovendien extreem nauwe arteriën en de geel-witte vlekjes, zoals beschreven in andere publikaties. Het leek ons onwaarschijnlijk, dat bij patiënte A op deze leeftijd een primaire tapetoretinale degeneratie zou ontstaan, mede gezien de negatieve familie-anamnese.

Bij patiënte B, die ook sterke vernauwing van de retina-arteriën heeft, werd een sterk verlaagd elektro-oculogram (EOG) gevonden, maar de tamoxifenmedicatie werd niet gestaakt; de patiënte wordt nauwgezet gecontroleerd. Wat de analogie met antimalariamiddelen betreft, ook daar komen wel degelijk afwijkingen van de retina voor bij zeer lage doseringen.

Moge ik u daarom herinneren aan de voordracht van collegae Bollemeyer, Van Lith en Graniewski tijdens het oogheelkundig congres in Veldhoven in 1988. Hierbij werd melding gemaakt van beschadiging van de retina in de vorm van een Bull's eye bij 4 patiënten, die 1 tablet chloroquine per dag hadden gebruikt, bij een cumulatieve dosis van minder dan 200 g; geen van de patiënten had eerder chloroquine of verwante stof gebruikt. Er werd daar ook gewezen op het grote belang van statische perimetrie van het 10° gezichtsveld voor de vroege opsporing.

Wij hebben ons altijd gehouden aan de richtlijnen van Van Lith wat betreft indicaties voor elektrofysiologisch onderzoek. Na de voordracht van collega Bollemeyer zijn wij er echter weer toe overgegaan vaker het EOG te laten vervaardigen, overwegende dat het eigenlijk zo'n goedkoop onderzoek is. Jaarlijks wordt het onderzoek herhaald, eventueel aangevuld met het 10° gezichtsveld.

Wij hebben de patiënten die volgens de Rotterdamse richtlijnen geen EOG meer nodig hadden, na maart 1988 toch maar weer opgeroepen en bij enkelen van hen aanzienlijke daling van de potentialen en afwijkingen in het centrale gezichtsveld gevonden, waarop wijziging van de therapie plaatsvond.