Prognostische factoren bij het schildkliercarcinoom: follow-up-gegevens van 429 patiënten

Inleiding

Inleiding

Schildkliercarcinoom is een relatief weinig voorkomende tumor met een sterk uiteenlopend biologisch gedrag. Er zijn langzaam groeiende, goed gedifferentieerde varianten met een tientallen jaren durend indolent beloop en daarnaast ongedifferentieerde typen die zeer agressief verlopen met een dodelijke afloop in korte tijd. Wegens de lage incidentie – in Nederland waarschijnlijk minder dan 200 per jaar -1 en de lange overlevingsduur in sommige subgroepen, zijn vrijwel alle studies retrospectief van opzet. De resultaten van de verschillende onderzoeken naar prognostische factoren zijn vaak moeilijk te vergelijken wegens selectie in leeftijd en geslacht,2 verschillende pathologische classificatie,34 te lage aantallen in de verschillende prognostische groepen,4 selectie van ongunstige prognostische groepen in behandelingscentra,5 en geografische verschillen.6 In de Nederlandse literatuur zijn enige studies gepubliceerd over de chirurgische behandeling7-9 en andere aspecten van schildkliercarcinoom.10-13

Door onderzoek van een relatief groot aantal patiënten (n = 429), zijn wij in staat gebleken de invloed van een aantal factoren op de overleving simultaan te analyseren door middel van multivariate analyse.

PatiËnten en methoden

Van de tussen 1950-1981 geregistreerde patiënten met een maligne tumor in de schildklier (n = 501) bleken 429 patiënten op verschillende kenmerken beoordeeld te kunnen worden. Bij 147 patiënten werd de diagnose in de Dr.Daniël den Hoed Kliniek gesteld, en bij 282 patiënten elders. Laatstgenoemde patiënten werden naar ons kankercentrum verwezen voor aanvullende chirurgische, radiotherapeutische (¹³¹I of uitwendige bestraling) of medicamenteuze behandeling van de primaire tumor en (of) het recidief. In vrijwel alle gevallen werden de histologische preparaten herbeoordeeld door een van de patholoog-anatomen van ons instituut.

Sinds de periode 1960-1965 bestaat de behandeling van patiënten met een gedifferentieerd schildkliercarcinoom in het algemeen uit totale thyroïdectomie, gevolgd door een ablatieve dosis radioactief jodium (100 mCi ¹³¹I) indien de halsopname van ¹³¹I of ¹²³I 3-4 weken na de operatie 2 of meer bedraagt. Daarna wordt een substitutietherapie met schildklierhormoon ingesteld met een zo hoog mogelijke dosis ter suppressie van de TSH-secretie. Controles vinden tot twee jaar na de operatie plaats om de 3 maanden; daarna tot 5 jaar om de 6 maanden en vervolgens éénmaal per jaar bij uitblijven van een recidief.

De histologische indeling vond plaats volgens de richtlijnen van de WHO14; de indeling naar tumorstadium werd gemaakt volgens het TNM-systeem van de Union Internationale Contre le Cancer (UICC) van 1968 (tabel 1).

Voor statistische berekening van overlevingskansen en recidiefkansen werd gebruik gemaakt van de methode van Kaplan en Meier. De overlevingsduur werd berekend vanaf de diagnosedatum; de duur tot het optreden van een lokaal of regionaal recidief vanaf het einde van de behandeling van de primaire tumor. Als sluitingsdatum van het onderzoek werd 31 december 1980 gebruikt. De overlevingscurven zijn gecorrigeerd door alleen patiënten met schildkliercarcinoom als doodsoorzaak als overleden te rekenen. Tien patiënten met onbekende doodsoorzaak en vijf bij wie de diagnose post mortem was gesteld, werden niet meegerekend. De logranktoets werd gebruikt voor het toetsen op verschillen in overlevings- of recidiefkansen tussen subgroepen. Op de gegevens van een subgroep van 292 patiënten van wie leeftijd, geslacht, histologie en TNM-stadium volledig bekend zijn, is een multivariate analyse volgens het proportional hazards model (Cox) verricht.15

Resultaten

Tabel 2 geeft een overzicht van de samenstelling van de onderzochte patiëntengroepen (kolom 1) en de berekende kans op recidief en overleving. In kolom 3 zijn de 129 patiënten met residu of recidief binnen 3 maanden na de behandeling niet meegerekend.

A. Kenmerken van de patiëntengroepen

Geslacht en leeftijd

Van onze patiënten met een maligne schildkliertumor was 70 van het vrouwelijk geslacht. Voor de verschillende histologische tumortypen werd eenzelfde percentage gevonden. Alleen bij het medullair carcinoom was het percentage mannen en vrouwen vrijwel gelijk (tabel 3). Er bleek tussen mannen en vrouwen geen statistisch significant verschil te zijn in voorkomen van de verschillende TNM-stadia en gemiddelde leeftijd. Wel was er verschil in gemiddelde leeftijd tussen de histologische subgroepen (zie tabel 3).

Histologisch type en tumorstadium

In tabel 2 is de verdeling naar histologisch tumortype aangegeven. Wanneer we de restgroep buiten beschouwing laten, zijn de percentages voor papillair, folliculair, medullair en anaplastisch carcinoom resp. 53, 23, 6 en 18. De frequenties van de TNM-stadia zijn niet gelijk voor de verschillende histologische typen, zoals blijkt uit tabel 4. Verder blijkt dat bij patiënten met een tumor in stadium T₃ vaker lymfekliermetastasen en metastasen op afstand (resp. 45 en 23) voorkomen dan bij patiënten met de stadia T_0-2 (resp. 33 en 12). In de groep T₃-tumoren met lymfekliermetastasen komen metastasen op afstand vaker voor (31) dan bij T_0-2-tumoren met lymfekliermetastasen (5). Opvallend is dat dit percentage van 5 zelfs lager is dan dat in de groep T_0-2-tumoren zónder lymfekliermetastasen, waarin 15 van de patiënten metastasen op afstand hadden. In de gehele groep van 429 patiënten waren bij 76 (18) metastasen op afstand aanwezig: 45 had longmetastasen, 38 botmetastasen, 4 andere lokalisaties en 13 metastasen in verscheidene organen.

Infiltratie in bloed- en lymfevaten

Bij 140 van de 429 patiënten was in het pathologisch-anatomische verslag de ingroei van tumorweefsel in bloedvaten beoordeeld (zie tabel 2). Bij 125 patiënten betrof het een gedifferentieerd carcinoom. Bij 83 van de 140 patiënten (59) werd infiltratie in vaatwanden en (of) lumina gezien, terwijl bij 57 werd vermeld dat er geen ingroei waar te nemen was. Bij 109 patiënten (102 met een gedifferentieerd carcinoom) was de relatie tot de lymfevaten beschreven. Ingroei in lymfevaten werd gemeld bij 34 patiënten

B. Prognose

Overleving en recidief

In totaal waren op 31 december 1980 nog 177 van de 429 patiënten in leven met een mediane follow-up-duur van bijna 9 jaar (spreiding 0,4-31 jaar). Van de 252 overledenen met een mediane overlevingsduur van 10 maanden (gemiddeld 34 maanden, spreiding 0-24 jaar) zijn 177 overleden ten gevolge van schildkliercarcinoom (70), 65 door andere doodsoorzaken (26) en van 10 personen (4) is de doodsoorzaak onbekend.

Het aantal patiënten met andere doodsoorzaken wijkt niet af van het aantal dat men statistisch zou mogen verwachten. In de patiëntengroep is na 10 jaar (actuarieel berekend) 20 aan intercurrente ziekten overleden, terwijl het verwachte percentage (berekend uit populatiesterfte-tabellen) 21 is.

De leeftijd blijkt van significant belang (p fig. 1). De kans op sterfte door schildkliercarcinoom neemt toe met de leeftijd. Evenals voor de kans op een recidief is er een duidelijke cesuur bij 50 jaar (zie tabel 2). Het verband tussen leeftijd en overleving is vooral duidelijk bij patiënten met papillair en folliculair carcinoom. De 10-jaarsoverlevingskans van patiënten met papillair carcinoom jonger dan 50 jaar is 92 tegen 64 voor de patiënten van 50 jaar en ouder. Bij patiënten met folliculair carcinoom zijn deze percentages respectievelijk 84 en 46. Bij anaplastisch en medullair carcinoom is deze leeftijdsinvloed niet aantoonbaar.

Met betrekking tot het histologische type hebben papillair, folliculair, medullair, de restgroep en anaplastisch carcinoom, in deze volgorde, een afnemende overlevingskans (fig. 2). De kans op recidief neemt in dezelfde volgorde toe (zie tabel 2). In alle histologische subgroepen sterven patiënten nog meer dan 10 jaar na het stellen van de diagnose aan de tumor.

De patiënten in een hoger T-stadium hebben vaker een locoregionaal recidief en een slechtere overlevingskans (zie tabel 2). De percentages 10-jaarsoverleving voor patiënten in stadium T₀, T₁, T₂ en T₃ zijn respectievelijk 94, 74, 76 en 20. Er is dus geen verschil tussen T₁ en T₂. De groep in stadium T₀ is relatief klein (n = 38). Daarom zijn voor de verdere berekeningen T₀, T₁ en T₂ samengevoegd. Ook voor de gedifferentieerde typen afzonderlijk wordt deze correlatie gevonden. Bij patiënten met papillair schildkliercarcinoom is de 10-jaarsoverleving yoor de stadia T_0-2 92 en voor T₃ 48; voor patiënten met folliculair carcinoom respectievelijk 68 en 18 (fig. 3a).

Patiënten met een grote tumordiameter (> 5 cm) hebben slechtere overlevingskansen dan patiënten met een kleinere tumor (zie tabel 2). De invloed van de tumorgrootte blijkt bij papillair carcinoom echter groter dan bij folliculair carcinoom. In de groep patiënten met een papillair carcinoom kleiner dan 5 cm is de 10-jaars-overleving 94 tegenover 38 bij een tumor groter dan 5 cm. Voor patiënten met een folliculair carcinoom zijn deze percentages respectievelijk 60 en 48.

Wanneer er lymfeklieren bij diagnose palpabel zijn (N_1-3), is de prognose slechter dan wanneer dit niet het geval is (zie tabel 2). Voor de gedifferentieerde tumoren geldt dit voornamelijk voor het folliculair schildkliercarcinoom (fig. 3b). Bij de patiënten in stadium N_1-3 heeft een groot percentage een tumorresidu of lokaal recidief binnen 3 maanden. Worden deze patiënten buiten beschouwing gelaten, dan blijkt het 10-jaarsrecidiefpercentage niet verschillend te zijn tussen de stadia N_1-3 en N₀. Alle recidieven bij patiënten in stadium N_1-3 ontstonden echter reeds binnen 2 jaar, terwijl het recidiefpercentage bij patiënten in stadium N₀ geleidelijk oploopt.

Patiënten met metastasen op afstand ten tijde van de diagnose leven korter dan patiënten zonder metastasen (zie tabel 2). De prognose voor patiënten zonder metastasen is gunstiger in geval van papillair carcinoom dan van folliculair carcinoom, terwijl er geen duidelijk verschil is bij metastasen op afstand (fig. 3c). Opvallend is een grotere kans op locoregionaal residu of recidief bij patiënten met metastasen op afstand (zie tabel 2). In de ‘radicaal’ behandelde groep (kolom 3) blijkt het recidiefpercentage 15 hoger te zijn bij aanwezigheid van metastasen op afstand (44 vs 29).

Vaatingroei blijkt van grote prognostische betekenis te zijn. Van de 57 patiënten zonder vaatinfiltratie overleed niemand aan schildkliercarcinoom, terwijl de 10-jaarsoverleving in de groep van 83 patiënten met vaatinfiltratie 51 bedraagt (p

Multivariate analyse

In het voorafgaande is de relatie tussen een aantal patiëntenkenmerken en tumorkenmerken enerzijds en overlevingskansen anderzijds bestudeerd door de patiënten in subgroepen te verdelen. Een verschil in overlevingskans tussen subgroepen zou echter ook het gevolg kunnen zijn van een verschil in samenstelling van de subgroepen ten aanzien van andere patiënt- of tumorkenmerken. Door middel van een regressie-analyse volgens Cox op de gegevens van 292 patiënten met volledige informatie over leeftijd, histologisch type en TNM-classificatie hebben we de invloed van deze factoren op de overleving onderzocht. Vaatingroei als prognostische factor hebben we buiten beschouwing gelaten, omdat gegevens hierover slechts bij een minderheid van de patiënten bekend waren. De conclusies die uit de regressie-analyse getrokken kunnen worden, zijn kwalitatief niet afwijkend van de hiervoor besproken analyse. Leeftijd, histologisch type en TNM-stadium zijn alle van prognostische betekenis.

De regressie-analyse levert echter ook nog extra kwantitatieve informatie op in de vorm van een score die voor elke patiënt berekend kan worden zoals aangegeven in tabel 5. De getallen in deze formule zijn afgeronde versies van de geschatte risicofactoren uit de regressie-analyse. De hoogte van de score berekend bij een patiënt is een maat voor het sterfterisico van deze patiënt: hoe hoger de score, des te hoger het sterfterisico. Figuur 4 laat zien, dat met een hogere score die overlevingskans inderdaad afneemt. Voor een patiënt van 57 jaar met een folliculair carcinoom in stadium T₃NM₀ is de berekening als volgt: 57 x 0,1 12 7 0 25 = 49,7. Volgens fig. 4 blijkt deze patiënt tot een groep met een verwachte 10-jaarsoverleving van circa 6 te behoren.

Beschouwing

Gezien de aard van het Rotterdamsch Radio-Therapeutisch Instituut als kankerinstituut kunnen uit de frequenties van de verschillende patiënten- en tumorkenmerken geen conclusies voor de Nederlandse bevolking worden getrokken. De invloed van deze kenmerken op de prognose kan uiteraard wel worden nagegaan. De patiëntengroep omvat naar schatting 8 à 9 van alle patiënten met schildkliercarcinoom gediagnostiseerd tussen 1950 en 1980 in Nederland. Diverse grote patiëntengroepen in de literatuur laten aanzienlijke verschillen zien in een aantal epidemiologische kenmerken, zoals: frequenties van histologische typen en onderverdeling naar leeftijd. Met name Amerikaanse auteurs216 17 vonden een hogere incidentie van het papillair carcinoom en in het algemeen een lagere gemiddelde leeftijd dan de Europese.58 18-20 Deze verschillen kunnen veroorzaakt zijn door geografische invloeden,6 selectieve verwijzing van patiënten naar centra,25 of door verschil in de pathologisch-anatomische diagnostiek.34 De uiterste frequenties in de literatuur voor gedifferentieerd carcinoom zijn 455 en 97.2 De uitkomsten van een recente Nederlandse studie, die wat selectie van patiënten en periode van onderzoek betreft met de onze vergelijkbaar is, komen overeen met onze bevindingen met betrekking tot histologie, geslacht en leeftijdsverdeling.8 Volgens alle auteurs komen lymfekliermetastasen het vaakst voor bij patiënten met medullair en papillair carcinoom, terwijl metastasen op afstand en lokale infiltratieve groei het vaakst werden waargenomen bij folliculair en anaplastisch carcinoom. Deze bevindingen worden nog eens bevestigd door ons onderzoek, dat de voor Nederland grootste patiëntengroep betreft.

Wat de prognose betreft, wordt de invloed van het geslacht op de overleving in de literatuur wisselend opgegeven. Velen vinden een gunstiger prognose voor vrouwen,516 1720 terwijl Franssila alleen een niet-significant voordeel voor vrouwen constateerde bij folliculair carcinoom.18 Schelfhout daarentegen nam alleen een gunstiger prognose waar voor vrouwen met een papillair carcinoom.13 Anderen vonden alleen een gunstiger prognose voor vrouwen onder 50 jaar, maar boven de 50 jaar geen verschil met mannen.21 Mazzaferri et al. en Christensen et al. hebben daarentegen geen verschil in overleving gevonden tussen mannen en vrouwen.222 Ook in onze patiëntengroep, noch in enige subgroep daarvan, is in dit opzicht verschil tussen mannen en vrouwen aantoonbaar. Over de invloed van de leeftijd op de overleving is vrij algemene overeenstemming in de literatuur. Alle onderzoekers hebben een lagere kans op sterfte door schildkliercarcinoom gevonden bij jonge patiënten.25 813 16-2023 Onze bevindingen bevestigen dat.

Bij klinisch manifeste doorgroei door het schildklierkapsel is de overlevingskans slechter dan bij tumoren die beperkt blijven tot de schildklier zelf.25 1718 2022 Het verschil tussen de lagere T-stadia is meestal gering. Onze bevindingen zijn hiermee geheel in overeenstemming.

Patiënten met grote tumoren hebben slechtere overlevingskansen.217 18 Veel klinische indelingen kennen daarom met name bij papillair carcinoom de begrippen ‘klinisch manifest’ en ‘occult carcinoom’. De grens wordt meestal gelegd bij 1 à 1½ cm. Uit ons onderzoek blijkt een duidelijke invloed van de tumorgrootte op de prognose, met name bij het papillair carcinoom, terwijl Cady et al. dit vooral aantroffen bij het folliculair carcinoom. Wellicht kan de tumorgrootte vooral in de lagere stadia een prognostisch relevanter onderscheid aanbrengen dan het door ons gebruikte TNM-systeem. Volgens verschillende auteurs is de prognose slechter wanneer er duidelijke angio-invasieve groei is bij gedifferentieerd carcinoom,1718 zoals ook bij andere tumoren dan schildkliercarcinoom. Volgens Cady et al. is dit alleen juist voor folliculaire carcinomen.21 Staunton et al. hebben echter geen relatie gevonden tussen vaatingroei en 5-jaarsoverleving. In de meeste studies wordt niet precies omschreven hoe angio-invasieve groei wordt beoordeeld, terwijl sommige patholoog-anatomen een folliculaire tumor alleen als maligne beschouwen wanneer er angio-invasieve groei is. Alhoewel vaatingroei bij slechts een deel van onze patiënten in het pathologisch-anatomisch verslag was beschreven, lijkt het toch een factor van belangrijke prognostische betekenis te zijn, zowel ten aanzien van lokaal recidief als overleving.

In de literatuur zijn de bevindingen over het effect van lymfekliermetastasen op de overleving minder eensluidend. Sommige auteurs vonden geen verschil in prognose bij patiënten met of zonder lymfekliermetastasen.24 51618 Cady et al. daarentegen vonden een betere overlevingskans bij aanwezigheid van lymfekliermetastasen. Een klein verschil in overleving ten nadele van patiënten met positieve lymfeklieren is door Byar et al. beschreven, maar het was niet significant en niet aantoonbaar wanneer tegelijkertijd andere prognostische factoren in de berekening werden betrokken.20 Evenals Schelfhout et al. vinden wij een significante relatie tussen lymfekliermetastasen en een slechtere prognose. Wij konden echter, in tegenstelling tot de Leidse onderzoekers, geen verschil vinden bij het papillair carcinoom en een grotere invloed bij het folliculair carcinoom (zie fig. 3b).

Geheel volgens de verwachting en in overeenstemming met de meeste studies van de laatste jaren wordt de kans op overleving sterk verkleind wanneer reeds bij het stellen van de diagnose metastasen op afstand gevonden worden. Deels is dit een gevolg van het vaker voorkomen van metastasen bij folliculair en anaplastisch carcinoom. Ook bij papillair carcinoom echter is deze relatie duidelijk. Bij de gedifferentieerde typen hoeven metastasen op afstand echter niet altijd gepaard te gaan met een korte overlevingsduur gezien het 15-jaarsoverlevingspercentage van 25. Het is dus zeker zo dat ook bij patiënten met metastasen op afstand een zo radicaal mogelijke behandeling van de primaire tumor geïndiceerd is.

Door met multivariate analyse de prognostische betekenis van een groot aantal factoren afzonderlijk te bepalen, kan een prognostische score berekend worden. Door gebruik van deze score lukt het de totale patiëntenpopulatie onder te verdelen in groepen patiënten met verschillende overlevingskansen. Vergeleken met de door de European Organization for Research on the Treatment of Cancer (EORTC) ontwikkelde prognostische index,20 is onze prognostische score meer algemeen toepasbaar, ook retrospectief, door het gebruik van eenvoudiger pathologisch-anatomische gegevens. Het gebruik van gecorrigeerde sterftecijfers in onze berekeningen, in tegenstelling tot die van Byar et al., verklaart dat wij een relatief gunstiger prognostische verwachting voor de oudere patiënten (> 70 jaar) hebben gevonden. Wij waren in staat voor slechts een deel van onze patiënten de score volgens de EORTC-index te berekenen, aangezien het gegeven: ‘principal and associated cell type’ vaak niet te beoordelen was. Na indeling in prognostische groepen volgens de EORTC-index bleken de 5-jaarsoverlevingspercentages voor onze patiënten 5 tot 8 hoger te liggen dan die in de EORTC-studie. Voor een gedeelte moet dit zeker verklaard worden doordat onze sterftecijfers zijn gecorrigeerd voor andere doodsoorzaken dan schildkliercarcinoom.

Gaarne betuigen de auteurs hun dank aan de overige leden van de IKR-Werkgroep Schildkliertumoren, P.J.van Assendelft (afd. Statistiek), mevr. A. Sugiarsi (wetenschappelijk secretariaat) en J.Marselje (audiovisuele dienst).