artikel
Opzet van dit artikel
De ziektegeschiedenis wordt beschreven zoals die zich in de praktijk heeft voorgedaan. Daarbij is het commentaar van een ervaren clinicus, die niet betrokken was bij de behandeling van de patiënt, onveranderd weergegeven. Deze clinicus heeft zonder verdere consultatie de vragen in korte tijd beantwoord (vergelijkbaar met de beschikbare tijd tijdens een polikliniekspreekuur of visite aan het ziekbed van patiënt). De clinicus blijft echter anoniem en wordt, ondanks zijn substantiële inbreng, niet genoemd in de auteurslijst. Het gaat om de didactische waarde van de praktijksituatie.
ziektegeschiedenis
Patiënt A, een 82-jarige man, werd door de huisarts voor opname doorverwezen naar de afdeling Inwendige Geneeskunde wegens sinds een week bestaande koorts tot 40°C, die gepaard ging met koude rillingen. Daarnaast hoestte hij, zonder dat hij sputum produceerde. Sinds 3 maanden had hij klachten over hoofdpijn, nekpijn en duizeligheid. Om die reden was hij onderzocht op de polikliniek Neurologie, waar men niet tot een diagnose had kunnen komen.
Bij lichamelijk onderzoek had patiënt een temperatuur van 38,1°C, een bloeddruk van 115/55 mmHg en een polsfrequentie van 95/min. Er waren geen tekenen van meningeale prikkeling. De lymfklieren waren niet vergroot. Het onderzoek van huid, hart, longen en abdomen liet geen afwijkingen zien.
Het laboratoriumonderzoek toonde een normocytaire anemie, leukocytopenie met linksverschuiving en trombocytopenie, lichte nier- en leverfunctiestoornissen, en sterk verhoogde waarden van C-reactieve proteïne (CRP) en lactaatdehydrogenase(LDH)-activiteit in het bloed (tabel 1).
Echografie van het abdomen toonde een vergrote lever zonder verdere afwijkingen en geen aanwijzingen voor milt- of lymfklieraandoeningen. Op de thoraxröntgenfoto die was gemaakt bij opname was het longbeeld emfysemateus, met een opgevulde linker pleurasinus (figuur 1). Er was bij de eerste inventarisatie een sterk vermoeden van een infectieus ziektebeeld, gezien de koorts, de pancytopenie en de linksverschuiving in het bloedbeeld. Een duidelijke focus was er niet. De sterk verhoogde LDH-activiteit past bij celverval, zoals bij maligniteiten wordt gezien.
Bloed- en urinekweken toonden geen bacteriële verwekker en ook het verdere onderzoek naar een infectieuze oorzaak van de koorts leverde geen aanknopingspunten op. Serologisch onderzoek op hepatitis A, B en C, Legionella, Chlamydia, adenovirus en Mycoplasma pneumoniae bleek later negatief. Wel werden aanwijzingen gevonden voor een doorgemaakte infectie met Humaan parvovirus B19, Cytomegalovirus (CMV) en epstein-barrvirus (EBV).
vragen aan de ervaren clinicus (internist)
1. Hoe luidt uw differentiële diagnose?
2. Welk onderzoek zou u verder nog willen afspreken?
3. Hoe zou u patiënt behandelen?
antwoord van de internist
1. Het gaat hier om een bejaarde patiënt met een koortsende ziekte, verschijnselen van de luchtwegen, malaise van langere duur, en nekklachten. Bij lichamelijk onderzoek wordt een grote lever gevonden, geen lymfadenopathie, een lage bloeddruk en bij het laboratoriumonderzoek een opvallende leukopenie met lymfopenie, een trombopenie, en een opmerkelijk lage BSE bij een hoge LDH.
In eerste instantie denk ik aan een infectieuze oorzaak. Een overweldigende sepsis met diffuse intravasale stolling lijkt uitgesloten, gezien de negatieve bloedkweken. Een virale infectie zoals CMV, EBV en hiv (ook al is patiënt 82 jaar) komt ook in aanmerking als oorzaak. Ook kan nog gedacht worden aan parvovirusinfectie, brucellose en psittacose, hoewel de anamnese daar geen aanknopingspunten voor geeft.
Daarnaast moet natuurlijk een hematologische maligniteit overwogen worden. Verder zit ik nog met de positieve uitslagen van het serologisch onderzoek. Gaat het om IgM of toch oud IgG? Zelfs als ik dat zou weten, vraag ik mij nog af welke merkwaardige gecombineerde stoornis op deze leeftijd een dergelijke multi-infectie geeft. Of is het kruisreactiviteit? Een eenvoudige vitamine B12-deficiëntie zal het wel niet zijn, gezien het ontbreken van hypersegmentatie van de granulocyten. Ook auto-immuunziekten komen in aanmerking, maar een eerste presentatie daarvan op 82-jarige leeftijd is ongewoon.
2. Verder zou ik serologisch onderzoek afspreken op CMV en EBV, om te zien of de serologische aanwijzingen IgG of IgM betroffen, en daarnaast op Brucella en psittacose. Verder zou ik een uitgebreid stollingsonderzoek instellen, in het bijzonder om diffuse intravasale stolling aan te tonen dan wel uit te sluiten, en auto-immuunserologische screening. In tweede instantie zouden een beenmerg- en botbiopsie nodig kunnen zijn.
3. Vooralsnog zou ik geen therapie instellen, in het bijzonder geen antibiotica of antivirale middelen toedienen.
vervolg van de ziektegeschiedenis
De differentiële diagnose van de behandelende clinici luidde:
- infectieus proces met onduidelijke lokalisatie; cave tuberculose, endocarditis;
- maligniteit, gezien de klachten van de patiënt, de koorts en de vermagering;
- pancytopenie in het kader van een myelodysplastisch syndroom; eventueel paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH);
- auto-immuunziekte, vasculitis.
Verder werd gezocht naar mogelijke oorzaken van pancytopenie (tabel 2). Patiënt A gebruikte tevoren geen geneesmiddelen, het bloedbeeld was normocytair en ook de concentraties van vitamine B12 en foliumzuur waren normaal. Immunofenotypering van de witte bloedcellen toonde een lymfopenie van T- en B-cellen en geen monoklonaliteit van B-cellen. Het onderzoek naar PNH was negatief. In een beenmergpunctaat werd slechts een reactief beeld gezien. Antinucleaire antistoffen (ANA), antineutrofiele cytoplasmatische antistoffen (ANCA) of antistoffen tegen dubbelstrengs-DNA, mitochondriën en glad spierweefsel konden niet aangetoond worden.
vragen aan de internist
4. Wat is nu uw differentiële diagnose?
5. Hoe zou uw beleid eruitzien?
antwoord van de internist
4. Met deze gegevens vervalt een aantal differentiaaldiagnostische mogelijkheden. Een auto-immuunziekte lijkt onwaarschijnlijk gezien de serologische bevindingen. Een hematologische maligniteit is uitgesloten gezien de uitslag van het beenmergonderzoek en bovendien is er geen monoklonaliteit van B-cellen. Ook een vitamine B12-deficiëntie is uitgesloten. Miliaire tuberculose zou nog overwogen kunnen worden, gezien de neurologische klachten, de leverfunctiestoornissen en de hematologische afwijkingen, maar de normale thoraxfoto maakt die diagnose wel erg onwaarschijnlijk. Ik denk dus vooral aan niet-bacteriële oorzaken; hiv lijkt niet meer waarschijnlijk.
5. Ik zou met de bacterioloog overleggen over verdere serodiagnostiek naar de eerdergenoemde infecties. Ook het stollingsonderzoek wil ik nog steeds laten doen. Is er sprake van diffuse metastasering met diffuse intravasale stolling? Is de prostaat afwijkend? Indien hier geen verdere aanknopingspunten uit naar voren komen, kan een lumbaalpunctie wellicht helpen bij het vinden van een lymfocytaire meningitis. Hoe is de neurologische status van patiënt?
De hepatomegalie met de geringe stoornis van de transaminasewaarden is nog niet besproken of in de differentiële diagnose meegenomen. Levermetastasen zijn evenwel uitgesloten en een stapelingsziekte lijkt ook niet waarschijnlijk. Virale infecties lijken mij het waarschijnlijkst, maar ik wacht nog even met een behandeling.
vervolg van de ziektegeschiedenis
Samenvattend was een ernstig verlopende bacteriële infectie onwaarschijnlijk, gezien de steriele bloed- en urinekweken. Een maligniteit was nog steeds mogelijk, maar door de verhoogde LDH-concentratie zou men een tumor van enige omvang verwachten en deze was niet aantoonbaar. Het serologisch onderzoek maakte een auto-immuunziekte onwaarschijnlijk. Er was geen sprake van PNH en het beenmergonderzoek leverde geen aanknopingspunten op. Leverbiopsie werd overwogen in verband met de hepatomegalie en de lichte leverfunctiestoornis.
Vanwege persisterende koortspieken en het sterke vermoeden van een systeemziekte werd 6 dagen na opname gestart met prednison (60 mg per dag, oraal). Diezelfde avond werd patiënt hypotensief, tachycard en tachypnoïsch. Een thoraxfoto liet nu dubbelzijdige infiltratieve afwijkingen zien in de bovenvelden (figuur 2).
Patiënt werd overgeplaatst naar de Intensive Care, waar direct begonnen werd met volume-expansie en inotropica. Omdat een dubbelzijdige pneumonie werd vermoed, werd hij behandeld met intraveneus toegediend cefotaxim en eenmalig gentamicine. Tevens werden intraveneus erytromycine en ganciclovir toegevoegd, aangezien een Legionella-pneumonie of CMV-pneumonitis niet kon worden uitgesloten. Daarnaast kreeg patiënt selectieve darmdecontaminatie.
De Legionella-sneltest van de urine bleek later negatief. Bij een bronchoalveolaire lavage (BAL) werden in het bronchusspoelsel via een snelle kweek geen aanwijzingen gevonden voor respiratoir-syncytieel virus, adenovirus, influenza A- en B-virus of de para-influenzavirussen type 1, 2, 3. De banale kweek toonde Streptococcus pneumoniae (1+) en de schimmelkweek Aspergillus fumigatus (waarvoor voriconazol aan de behandeling werd toegevoegd). Een polymerasekettingreactie (PCR) op DNA van CMV, Mycobacterium tuberculosis en herpes-simplexvirus was negatief.
Het ziektebeeld werd dus gecompliceerd door een septisch beeld met respiratoire insufficiëntie bij dubbelzijdige infiltratieve longafwijkingen, waarbij de gekweekte micro-organismen (S. pneumoniae en A. fumigatus) niet beschouwd konden worden als primaire verwekkers van de ziekte. Ook een virale oorzaak en tuberculose waren onwaarschijnlijk na het bekend worden van de resultaten van BAL. Lever- en longbiopsie werden klinisch niet haalbaar geacht.
vraag aan de internist
6. Hoe nu verder?
antwoord van de internist
6. Ik denk niet dat ik prednison voorgeschreven zou hebben zonder goede werkdiagnose en serologische of histologische bevestiging van een systeemvasculitis. Ook het ontbreken van afwijkingen in het beenmerg maakt toediening van prednison niet noodzakelijk. Patiënt lijkt er in elk geval niet beter door geworden te zijn. De pneumonie zou een in het ziekenhuis opgedane pneumonie kunnen zijn (en dan zijn antibiotica geïndiceerd), maar het lijkt mij waarschijnlijker dat die een voorzetting van de oorspronkelijke ziekte is. Op de thoraxfoto is nu een diffuse aandoening met vlekkige infiltraten zichtbaar, zodat opnieuw psittacose als diagnose in aanmerking komt. Van groot belang is dus te weten of patiënt in aanraking is geweest met vogels. De organismen gekweekt uit de BAL lijken mij niet de verwekkers van de ziekte te zijn; ik beschouw ze als contaminatie of kolonisten. De Aspergillus is een ongebruikelijke verrassing en kan de afwijkingen op de thoraxfoto niet goed verklaren, dus neem ik die nog niet mee in een werkdiagnose en ook niet in een behandelingsschema met multitherapie. Ook daar wordt een patiënt vaak niet beter van. Tuberculose is nu uitgesloten.
Ik zou aan de behandeling tetracycline toevoegen; dat is ook werkzaam tegen Chlamydia. Als de toestand van patiënt dat toelaat, kan nog een longbiopsie overwogen worden, maar die brengt wel hoge risico’s met zich mee. De selectieve darmdecontaminatie is een ziekenhuisspecifiek beleid en deze zou ik niet toegepast hebben.
vervolg van de ziektegeschiedenis
De persisterende koorts in combinatie met hepatomegalie, pancytopenie en een sterk verhoogde LDH-waarde, waarbij uitgebreide diagnostiek de meest voor de hand liggende verklaringen had uitgesloten, deed het vermoeden rijzen van een hemofagocytair syndroom (ofwel hemofagocytaire lymfohistiocytose; HLH) als onderliggende oorzaak. Dit ziektebeeld werd opgenomen in de differentiaaldiagnose. Gericht diagnostisch onderzoek wees inderdaad op HLH: er was een sterk verhoogde concentratie van ferritine (27.639 ?g/l; normaal 25-350), een verhoogde triglycerideconcentratie (3,25 mmol/l; normaal 0,50-2,20), een verlengde cefalinetijd (geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT): 60 s; normaal: 30-40) en een verlengde protrombinetijd (21,4 s; normaal: 12,5-14,5), en een verlaagde fibrinogeenconcentratie (1,1 g/l; normaal: 2,0-4,0). Later bleek ook de concentratie van de oplosbare (‘soluble’) interleukine-2-receptor (sIL-2R) sterk verhoogd te zijn (14.500 U/ml; normaal: maximaal 450). Daarop vond revisie van het beenmerg plaats, waarbij nu een tweetal aggregaten van kleine lymfocyten met hemofagocyterende histiocytaire cellen werd gezien (figuur 3).
De diagnose ‘HLH’ werd gesteld op basis van de volgende criteria: koorts, pancytopenie, verhoogde ferritine- en sIL-2R-concentraties, hypertriglyceridemie en hypofibrinogenemie en de aanwezigheid van hemofagocytose in het beenmergpreparaat (conform de criteria zoals vermeld in tabel 3). De oorzaak van HLH werd duidelijk toen de PCR in plasma van EBV-DNA bekend werd: de concentratie daarvan was sterk verhoogd (3,78 × 106 genoomequivalenten/ml), en gezien de reeds bekende positieve uitslag van het EBV-serologisch onderzoek wees dit op een reactivatie van EBV. De uiteindelijke diagnose bij patiënt A luidde dan ook ‘virus-associated hemophagocytic syndrome’ (VAHS).
Patiënt kreeg aanvullende intraveneuze behandeling met dexamethason (20 mg 1 dd i.v.), etoposide en ciclosporine (2 dd i.v. op geleide van dalspiegels). Vanwege de leukocytopenie kon etoposide maar eenmaal worden toegediend. Aanvankelijk was er een lichte verbetering in het klinisch beloop waarneembaar en daalde de ferritineconcentratie (figuur 4). Het klinisch beloop werd gecompliceerd door therapieresistent multiorgaanfalen bij persisterende leukocytopenie; 14 dagen na opname op de Intensive Care werd besloten tot een abstinerend beleid, waarna patiënt kwam te overlijden.
Macroscopisch werden bij obductie multiorgaanfalen en een Aspergillus-infectie in de longen gezien. Er werden multipele lymfklieren gevonden in de longhili en het mediastinum en rond de maag en de pancreas. De lever was vergroot. Met het microscopisch onderzoek bij de obductie werd in de rechter long een uitgebreide Aspergillus-haard gezien met longweefselverval (figuur 5). Tevens werden er schimmelsporen in de longvenen aangetroffen. In de milt, de lever, het beenmerg en de microscopisch onderzochte lymfklieren werd hemofagocytose gezien (figuur 6). De mediastinale en para-aortale lymfklieren waren sterk gescleroseerd. In de lymfklieren en in het beenmerg werden geen aanwijzigingen gevonden voor een lymforeticulaire maligniteit. In de lever werd een granulocytair ontstekingsinfiltraat gevonden, dat paste bij een doorgemaakte sepsis.
De conclusie is dat deze patiënt overleden is aan een HLH met secundair daaraan een Aspergillus-pneumonie. HLH werd uitgelokt door een reactivatie van een EBV-infectie, waarvoor geen onderliggende oorzaak kon worden gevonden.
nawoord van de internist
Deze diagnose is een zeldzaamheid. Ik neem die ook niet op in de ‘gebruikelijke’ differentiaaldiagnose, zolang er in het beenmerg geen aanwijzing voor is, de fibrinogeenconcentratie niet onbegrepen zeer laag is (die uitslag had ik graag eerder gekregen) en de ferritineconcentratie niet zeer hoog. De ferritinebepaling had ik misschien wel routinematig laten verrichten, maar niet uit differentiaaldiagnostische overwegingen. Iets meer oplettendheid voor de hepatomegalie, het beenmergonderzoek en het rode bloedbeeld had mij eerder op het spoor kunnen brengen. Ook een wat exactere uitslag van het initiële serologische EBV-onderzoek had nuttig kunnen zijn. Met die uitslagen had ik een hematologieleerboek gepakt en was ik er misschien uitgekomen.
beschouwing
HLH is een zeldzaam en ernstig, potentieel fataal verlopend ziektebeeld. In een Zweeds cohort van zogenaamde primaire HLH bedroeg de incidentie 1,2/106 kinderen/jaar.2 In Japan worden naar schatting elk jaar 51,7 gevallen van pediatrische HLH vastgesteld, waarvan de helft verband houdt met een EBV-infectie.3 Bij volwassenen is HLH nog zeldzamer en is de incidentie niet bekend.3
Aan de diagnose moet gedacht worden bij persisterende koorts, leverfunctiestoornissen, hepatosplenomegalie en cytopenie in twee of drie cellijnen.3 Kenmerkend voor HLH is een ongecontroleerde activatie en proliferatie van het reticulo-endotheliaal systeem, bijvoorbeeld van T-cellen of ‘natural killer’(NK)-cellen. Daarbij is er een overproductie van pro-inflammatoire cytokinen, zoals interferon-?, tumornecrosisfactor-? en interleukinen. Histologisch onderzoek toont infiltratie van histiocyten en lymfocyten met hemofagocytose in betrokken organen, zoals lever, milt, beenmerg en lymfklieren.4-6 Indirecte aanwijzingen voor de cytokinestorm zijn coagulopathie, hyperferritinemie en hypertriglyceridemie. Naast het reticulo-endotheliale systeem kan ook het centraal zenuwstelsel in de ziekte betrokken zijn en kunnen pleuravocht, ascites en galblaaswandverdikking gezien worden.3 Pulmonale uitingen van de ziekte zijn zeldzaam en verlopen vaak fataal.7 Hemofagocytose kan verborgen zijn en soms zijn meerdere, sequentieel afgenomen beenmergaspiraten nodig voor het stellen van de diagnose. De criteria voor de diagnose ‘HLH’, opgesteld door de Histiocyte Society, staan vermeld in tabel 3 (www.histio.org/site/apps/nlnet/content2.aspx?c=kiKTL4PQLvF&b=1850031&ct…).
Er wordt onderscheid gemaakt tussen primaire en secundaire HLH. De primaire of familiaire HLH, die zich vooral in de eerste 2 levensjaren manifesteert, is een autosomaal recessieve aandoening met een stoornis in de apoptotische werking van fagocyten en komt niet zelden tot uiting bij een infectie.8 9 Bij 30 van de familiaire vorm zijn er mutaties in het zogenaamde perforinegen vastgesteld, waardoor de voor apoptosis noodzakelijke lytische enzymen deficiënt zijn.10
Bij volwassenen komt dit ziektebeeld vooral als secundaire HLH voor en wordt het in verband gebracht met infecties, vooral virale (EBV),3 8 11-13 maligniteiten, en dan in het bijzonder hematologische (T-cel- en NK-cellymfomen, hodgkinlymfoom),14 15 en auto-immuunziekten. Het spectrum van virale oorzaken bestrijkt EBV, CMV, adenovirus, parvovirus, hepatitis B-virus, herpes- en coxsackievirus.16 Het onderliggend pathogenetisch mechanisme van secundaire HLH is tot nu toe onbekend.
Bij de behandeling van kinderen met HLH wordt volgens het HLH 2004-protocol van de Histiocyte Society geen onderscheid gemaakt in primaire of secundaire HLH. De initiële therapie bestaat uit een hoge dosering dexamethason, etoposide en ciclosporine, eventueel met intrathecale toediening van methotrexaat en prednison als het centraal zenuwstelsel betrokken is, gevolgd door een onderhoudsschema. De enige curatieve behandeling bij primaire HLH is een allogene stamceltransplantatie.9 De behandelresultaten van het HLH 94-protocol, waarop HLH 2004 is gebaseerd, toonden na een mediane follow-up van 3,1 jaar een 3-jaarsoverleving van 55. In de groep die transplantatie had ondergaan was de 3-jaarsoverleving 62.17 Daarnaast zijn additionele behandelingen vaak noodzakelijk, zoals met antibacteriële, antifungale en antivirale middelen of intraveneus toegediende immunoglobulinen.
Er is momenteel geen richtlijn voor de behandeling van HLH bij volwassenen, die vaak met een lymfoom of virusinfectie verband houdt, maar enkele studies hebben de effecten van de toegepaste behandeling bij met EBV samenhangende HLH bij jongvolwassenen beschreven.18 Uiteraard is behandeling voor de primaire oorzaak aangewezen.
Patiënt A was ogenschijnlijk immuuncompetent. Hij had een secundaire, fataal verlopende HLH ten gevolge van een reactivatie van een EBV-infectie met een extreem hoge EBV-DNA-titer. Aanknopingspunten voor een onderliggende maligniteit, een auto-immuunziekte of een andere infectie werden niet aangetoond. In de literatuur is beschreven dat de diagnose ‘lymfoom’ moeilijk gesteld kan worden en pas vaak later bewezen kan worden.15 16 Bij het beenmergonderzoek en later bij obductie werden geen aanwijzingen voor lymfomen gevonden. Waardoor het EBV zo actief kon worden is niet duidelijk geworden.
De behandeling bij deze patiënt met hoge dosis dexamethason, etoposide en ciclosporine volgens het HLH 2004-protocol, naast breedspectrumantibiotica, antimycotica en ganciclovir, kon de fatale afloop niet afwenden. Het is bekend dat opportunistische infecties ten gevolge van de neutropene fase van HLH, zoals de Aspergillus-pneumonie bij onze patiënt, de kans op sterfte sterk beïnvloeden. Het toedienen van ciclosporine draagt juist bij EBV-HLH bij aan het onderdrukken van de cytokinestorm en aan de kans op herstel van de neutropenie.3 De hoge titer van EBV-DNA is een voorspeller voor een fulminant verloop van de reactivatie.19 Een slechte prognose houdt ook verband met sterk verhoogde waarden van sIL-2R (> 10.000 U/ml), zoals bij deze patiënt het geval was.20
Leerpunten van deze casus
Van deze casus kan men het volgende leren:
- HLH is een potentieel letale aandoening, die snel en adequaat behandeling behoeft.
- Denk ook bij een schijnbaar immuuncompetente volwassen patiënt met persisterende koorts, hepatosplenomegalie en pancytopenie aan een HLH.
- Hemofagocytose kan moeilijk zijn vast te stellen. Hyperferritinemie is een indirect kenmerk van geactiveerde macrofagen.
- Reactivatie van een EBV-infectie kan zelfs op hoge leeftijd ook een HLH uitlokken.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Dr.R.W.Vreede, medisch microbioloog, Reinier de Graaf Gasthuis, Delft, droeg bij aan de diagnostiek.
Literatuur
Kumar P, Clark M. Clinical medicine. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2005. p. 436.
Henter JI, Elinder G, Söder O, Ost A. Incidence in Sweden and clinical features of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Acta Paediatr Scand. 1991;80:428-35.
Imashuku S. Clinical features and treatment strategies of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. Crit Rev Oncol Hematol. 2002;44:259-72.
Osugi Y, Hara J, Tagawa S, Takai K, Hosoi G, Matsuda Y, et al. Cytokine production regulating Th1 and Th2 cytokines in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 1997;89:4100-3.
Billiau AD, Roskams T, Damme-Lombaerts R van, Matthys P, Wouters C. Macrophage activation syndrome: characteristic findings on liver biopsy illustrating the key role of activated, IFN-γ-producing lymphocytes and IL-6 and TNF-α-producing macrophages. Blood. 2005;105:1648-51.
Florena AM, Iannitto E, Quintini G, Franco V. Bone marrow biopsy in hemophagocytic syndrome. Virchows Arch. 2002;441:335-44.
Mroczek EC, Weisenburger DD, Grierson HL, Markin R, Purtilo DT. Fatal infectious mononucleosis and virus-associated hemophagocytic syndrome. Arch Pathol Lab Med. 1987;111:530-5.
Verhallen-Dantuma JTCM, Buysse CMP. Diagnose in beeld (137). Een zuigeling met koorts en pancytopenie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:861.
Kraal KCJM, Bredius RGM, Lankester AC, Granzen B, Oudshoorn M, Egeler RM. Twee broers met familiaire hemofagocytaire lymfohistiocytose, behandeld met transplantatie van stamcellen van dezelfde onverwante donor. Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:2309-12.
Stepp SE, Dufourcq-Lagelouse R, le Deist F, Bhawan S, Certain S, Mathew PA, et al. Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Science. 1999;286:1957-9.
Janka G, zur Stadt U. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Haematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005:82-8.
Lee JS, Kang JH, Lee GK, Park HJ. Successful treatment of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 protocol. J Korean Med Sci. 2005;2:209-14.
Dijken PJ van, Kuis W, Bakker RJ, Stoop JW. Een patiënt met het ‘virus associated hemophagocytic syndrome’. Ned Tijdschr Geneeskd. 1986;130:1450-2.
Falini B, Pileri S, de Solas I, Martelli MF, Mason DY, Delsol G, et al. Peripheral T-cell lymphoma associated with hemophagocytic syndrome. Blood. 1990;75:434-44.
Dawson L, Ottolander GJ den, Kluin PM, Leeksma O. Reactive hemophagocytic syndrome as a presenting feature of Hodgkin’s disease. Ann Hematol. 2000;79:322-6.
Arico M, Janka G, Fischer A, Henter JI, Blanche S, Elinder G, et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Report of 122 children from the International Registry. FHL Study Group of the Histiocyte Society. Leukemia. 1996;10:197-203.
Henter JI, Samuelsson-Horne A, Aricò M, Egeler RM, Elinder G, Filipovich AH, et al. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Histocyte Society. Blood. 2002;100:2367-73.
Imashuku S, Kuriyama K, Sakai R, Nakao Y, Masuda S, Yasuda N, et al. Treatment of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis (EBV-HLH) in young adults: a report from the HLH study center. Med Pediatr Oncol. 2003;41:103-9.
Laar JA van, Buysse CM, Vossen AC, Hjálmarsson B, Berg B van den, Lom K van, et al. Epstein-Barr viral load assessment in immunocompetent patients with fulminant infectious mononucleosis. Arch Intern Med. 2002;162:837-9.
Imashuku S, Hibi S, Sako M, Ishida Y, Mugishima H, Chen J, et al. Soluble interleukin-2 receptor: a useful prognostic factor for patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 1995;86:4706-7.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
(Geen onderwerp)
Utrecht, april 2008,
Zoals collegae Lam-Tse et al. schrijven (2008:606-14), wordt familiaire hemofagocytaire lymfohistiocytose (FHL) met name op de kinderleeftijd gezien. Er zijn 4 typen FHL. Dat FHL ook bij volwassenen kan voorkomen, illustreren wij aan de hand van de volgende casus.
Wij zagen een 24-jarige vrouw met een coombs-negatieve hemolytische anemie (hemoglobine(Hb)-concentratie: 2,4 mmol/l) en een splenomegalie. Beenmergonderzoek liet massale hemofagocytose zien. Ferritine- en triglyceridewaarden en waarden voor oplosbaar interleukine 2-receptor waren verhoogd; de ‘natural killer’(NK)-celactiviteit was sterk verlaagd. Hiermee voldeed patiënte aan de diagnostische criteria voor hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH). Bij moleculair-genetisch onderzoek werd een mutatie in het STX11-gen (dat codeert voor syntaxin-11)1 op chromosoom 6 gevonden (74A> G, resulterend in glycine in plaats van glutamine op positie 25). Nadat patiënte in totaal 52 eenheden erytrocytenconcentraat kreeg getransfundeerd, kregen wij de hemolyse onder controle met prednison en ciclosporine. Met een lage dosis prednison was het Hb na een follow-up van ruim 24 maanden stabiel.
Bij HLH is er een stoornis in de granulagemedieerde cytotoxische activiteit van T- en NK-cellen.2 Hierbij speelt perforine een centrale rol.2 HLH kan veroorzaakt worden door een perforinedeficiëntie of door stoornissen in het intracellulaire transport of in de degranulatie van perforinebevattende granula. Bij deze processen zijn verschillende moleculen betrokken. Syntaxin-11 speelt een rol bij de degranulatie van granula.3 Ook bij onze patiënte was de in-vitrodegranulatietest gestoord. Mutaties in het STX11-gen leiden tot FHL4.1 Het klinisch beeld van een STX11-genmutatie is milder dan bij de FHL1-3. Hier spelen bypassfenomenen voor degranulatie een rol.3
Bovenstaande casus illustreert dat HLH op jongvolwassen leeftijd niet alleen secundair van aard is, maar ook een genetische achtergrond kan hebben. Moleculair-genetische diagnostiek valt dan ook te overwegen bij volwassen patiënten die zich presenteren met HLH.
Zur Stadt U, Schmidt S, Kasper B, Beutel K, Diler AS, Henter JI, et al. Linkage of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL) type-4 to chromosome 6q24 and identification of mutations in syntaxin 11. Hum Mol Genet. 2005;14:827-34.
Voskoboinik I, Smyth MJ, Trapani JA. Perforin-mediated target-cell death and immune homeostasis. Nat Rev Immunol. 2006;6:940-52.
Bryceson YT, Rudd E, Zheng C, Edner J, Ma D, Wood SM, et al. Defective cytotoxic lymphocyte degranulation in syntaxin-11 deficient familial hemophagocytic lymphohistiocytosis 4 (FHL4) patients. Blood. 2007;110:1906-15.
(Geen onderwerp)
Dordrecht, april 2008,
In onze kliniek Interne Geneeskunde gebruiken wij bij het onderwijs regelmatig de artikelen uit de rubriek ‘Voor de praktijk’. Vooral de artikelen die betrekking hebben op het klinisch denken en beslissen in de praktijk, bespreken wij met de coassistenten. Een van de redenen om dit te doen is dat het beschreven denkpatroon bijna volledig identiek is aan dat wat wij hun leren. Bij de bespreking van het artikel van collega’s Lam-Tse et al. (2008:606-14) trad echter een scheiding der geesten op.
In zijn eerste beschouwing wijst de internist op een bij de opname gevonden opmerkelijk lage bezinkingssnelheid (BSE) van 5 mm/1e uur (referentiewaarden: 1-15) bij een 82-jarige man die sinds een week koorts tot 40°C heeft. Deze opmerking grepen wij aan om de coassistenten bekend te maken met de begrippen ‘BSE’, ‘acutefase-eiwitten’ en ‘referentiewaarden’. Voor het stimuleren van de zelfwerkzaamheid kregen twee coassistenten de opdracht om in het Diagnostisch kompas en in het Oxford handbook of clinical medicine deze onderwerpen te bestuderen.1 2 De moderator zou in de oude jaargangen van het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde naar artikelen over dezelfde onderwerpen zoeken.
Bij de terugrapportage van de BSE werden eerst de factoren besproken die van invloed zijn op het uitzakken van erytrocyten in ontstolbaar gemaakt bloed. Vervolgens werd aandacht besteed aan het verschil tussen de BSE, met een stijging pas na enkele dagen, en de C-reactieve proteïne, met een verdubbeling al binnen 6 tot 8 uur bij inflammatoire of infectieuze aandoeningen. De vraag welk acutefase-eiwit voornamelijk betrokken is bij een verhoogde BSE, leverde als antwoord op ‘fibrinogeen’.1 Deze gegevens en de koorts tot 40°C die patiënt sinds een week had, leidden tot de conclusie zoals in het artikel vermeld: ‘opmerkelijk lage BSE’.
Vervolgens kwamen de referentiewaarden van de BSE ter sprake. Het Oxford handbook of clinical medicine geeft als vuistregel dat bij mannen de bovengrens gelijk is aan de leeftijd in jaren gedeeld door twee, maar doet geen uitspraak over de ondergrens van de BSE.2 Naspeuringen in de oude jaargangen leverde een figuur op die een omgekeerd evenredig verband tussen de BSE en de erytrocytenconcentratie weergeeft.3 Naar aanleiding van deze figuur meenden wij dat bij de patiënt met een erytrocytenconcentratie van 3,1 × 1012/l de conclusie veranderd moest worden in ‘te lage BSE’, dan wel dat al één uur na opname er duidelijk aanwijzingen waren voor een verlaagde concentratie fibrinogeen. De in het nawoord vermelde verzuchting van de internist dat hij graag eerder de uitslag van het fibrinogeen had willen hebben, kunnen wij dan ook niet begrijpen.
Bezinking. In: Diagnostisch kompas. 3e dr. Amstelveen: College voor zorgverzekeringen; 2003. p. 562-3.
Longmore M, Wilkinson IB, Turmezei T, Cheung CK, editors. Oxford handbook of clinical medicine. 7th ed. Oxford: Oxford University Press; 2007.
Loeliger EA, Souverijn JHM, Helleman PW. Het mechanisme van de bezinkingssnelheid van erytrocyten. [LITREF JAARGANG="1977" PAGINA="713-4"]Ned Tijdschr Geneeskd. 1977;121:713-4.[/LITREF]
(Geen onderwerp)
Rotterdam, april 2008,
Tegen de reactie van collegae Van der Graaf et al. over een te lage bezinkingssnelheid door een lage fibrinogeenwaarde valt niets in te brengen. Zij hebben dat goed uitgezocht. De internist, zoals ook in de opzet van het artikel wordt vermeld, moet in een korte tijd de vragen beantwoorden. Dat zou een goede verklaring kunnen zijn dat hij wellicht niet direct heeft gedacht aan een lage fibrinogeenconcentratie als oorzaak voor de lage BSE.