Verwardheid en afwijkende leveruitslagen: de lastige diagnose 'hepatische encefalopathie'

Dames en Heren,

Hepatische encefalopathie is een potentieel reversibel syndroom van neurologische symptomen dat voorkomt bij patiënten met leverfalen. De belangrijkste symptomen zijn verwardheid, een gedaald bewustzijn en motorische verschijnselen zoals een asterixis.1 2 Asterixis is het onvermogen een vaste positie te behouden (‘sterixis’ is ‘vaste positie’ in het Grieks) en is zichtbaar als een plotseling tonusverlies van de hand- en polsspieren bij het uitstrekken van de armen. Asterixis wordt ook wel een ‘flapping tremor’ of ‘negatieve myoklonieën’ genoemd. Bij patiënten met leverfalen komt hepatische encefalopathie veel voor en het is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en sterfte. Het stellen van de diagnose kan in beginstadia lastig zijn, doordat de symptomen fluctueren en aspecifiek zijn.

In deze les illustreren wij aan de hand van 3 ziektegeschiedenissen de variatie in het ziektebeeld en geven wij een leidraad voor het stellen van de diagnose ‘hepatische encefalopathie’.

Patiënt A, een 60-jarige man, bezocht de polikliniek Neurologie in verband met acuut ontstane klachten van verwardheid. Hij vertelde gedurende enkele dagen minder alert te zijn en zich slaperig te voelen. Daarnaast konden dagelijkse handelingen, zoals het inschenken van een glas, niet goed worden uitgevoerd. Na enkele dagen verdwenen de klachten spontaan. Patiënt was bekend wegens diabetes mellitus type 2, waarvoor hij werd behandeld met orale antidiabetica.

Bij lichamelijk onderzoek werden varices en ascites gevonden. Lever en milt waren niet palpabel. Bij neurologisch onderzoek werden geen afwijkingen gevonden en ook een MRI-scan van de hersenen gaf geen bijzonderheden. Differentiaaldiagnostisch werd gedacht aan hypoglykemie, epilepsie of een ‘transient ischaemic attack’ (TIA), hoewel de presentatie voor alle drie atypisch was. Het ontbreken van focale uitvalsverschijnselen maakte een TIA minder waarschijnlijk. Mogelijk was er sprake van een afasie – dit duiden patiënten nogal eens aan met de term ‘verward spreken’. Er werd een expectatief beleid gevoerd.

Enkele weken later werd patiënt opgenomen op de afdeling Neurologie, opnieuw vanwege verwardheid, die een dag bestond. Hij zou wartaal spreken en was aangetroffen in zijn urine en ontlasting. Zijn echtgenote vertelde dat hij de laatste maanden vaker episoden van verwardheid had doorgemaakt, meestal kortdurend. Daarnaast had hij dagen waarop hij veel trager was dan anders en zich moeilijk kon concentreren.

Bij neurologisch onderzoek een dag na het begin van de klachten was de glasgow-comascore 14 (ogen geopend: 4; opdrachten uitvoeren: 6; verbale reactie verward: 4), waarbij patiënt gedesoriënteerd was in tijd. Hij was traag en had af en toe lichte woordvindingsstoornissen. Bij overig neurologisch onderzoek werden geen afwijkingen gevonden. Omdat duidelijke focale uitvalsverschijnselen bij onderzoek ontbraken, werd gedacht aan een encefalopathie en werd een eeg gemaakt. Dit toonde diffuse vertraging, die paste bij een matig ernstige metabole encefalopathie zonder epileptische activiteit.

Laboratoriumonderzoek liet geringe cholestatische en parenchymateuze leverenzymstoornissen zien. De arteriële ammoniakconcentratie was verhoogd (89 ?mol/l) en de synthesefunctie van de lever was verminderd, hetgeen was af te lezen aan een antitrombinehoeveelheid van 51 van de verwachte waarde. Bij verdere navraag bleek patiënt al enkele jaren in een ziekenhuis elders bekend te zijn wegens een chronische alcoholische levercirrose, op dat moment in stadium B volgens de child-pugh-classificatie. (Deze wordt gebruikt om de prognose van chronische leverziekte in te schatten. Afhankelijk van de serumwaarden van bilirubine en albumine, de INR (een protrombinetijd), en het al dan niet aanwezig zijn van ascites en hepatische encefalopathie wordt onderscheid gemaakt in klasse A, B en C, waarbij de 1-jaarsoverleving varieert van 100 in klasse A tot 45 in klasse C.)

Gezien deze nieuwe informatie dachten wij nu aan hepatische encefalopathie. In overleg met de maag-darm-leverarts werd gestart met lactulosebehandeling, waarop de toestand van patiënt snel verbeterde. Hij werd in de daaropvolgende maanden nog enkele keren opgenomen met een episode van hepatische encefalopathie. Meestal was er daarbij een uitlokkende factor, zoals dehydratie. Na aanpassing van de medicatie en behandeling van het onderliggend lijden herstelde hij volledig. Hij staat op dit moment op de wachtlijst voor levertransplantatie.

Patiënt B, een 72-jarige man, werd opgenomen op de afdeling Neurologie in verband met duizeligheid en dysartrie. Zijn voorgeschiedenis vermeldde onder andere sarcoïdose, met een lokalisatie in de lever, en hepatitis B. Op de dag van opname had hij sinds een dag last van draaiduizeligheid en misselijkheid en sprak hij onduidelijk. Daarnaast was hij volgens zijn echtgenote verward.

Bij lichamelijk onderzoek waren er geen tekenen van portale hypertensie, zoals splenomegalie of ascites. Patiënt was traag. Zijn spraak was dysartrisch en de coördinatieproeven werden slordig uitgevoerd, maar zonder duidelijke ataxie. Beiderzijds was er dysdiadochokinese; ook liep patiënt met een breed gangspoor. MRI van de hersenen liet uitgebreide periventriculaire en subcorticale wittestofafwijkingen zien, passend bij ischemie. Na enkele uren was patiënt klachtenvrij. De diagnose luidde ‘vertebrobasilaire TIA’ en er werd gestart met carbasalaatcalcium. In de daaropvolgende maanden maakte patiënt meerdere soortgelijke episoden door, maar steeds verdwenen de klachten binnen een dag.

Acht maanden later werd hij opnieuw opgenomen met een dysartrie, een coördinatiestoornis en verwardheid. Hij was enkele weken daarvoor gezien door een internist die levercirrose constateerde (op dat moment stadium B van de child-pugh-classificatie) op basis van sarcoïdose en hepatitis B. Nu gingen de gedachten uit naar het bestaan van hepatische encefalopathie.

Laboratoriumonderzoek liet geringe cholestatische en parenchymateuze leverfunctiestoornissen zien en een ammoniakconcentratie van 207 ?mol/l. Het eeg paste bij een metabole encefalopathie. Behandeling werd ingesteld met lactulose en een eiwitbeperkt dieet, waarna de symptomen sterk verminderden. Patiënt kwam vanwege comorbiditeit niet in aanmerking voor een levertransplantatie. Hij werd optimaal medicamenteus behandeld. Hij had echter moeite met het volhouden van het eiwitbeperkt dieet, waardoor hij tot op heden met enige regelmaat in verwarde toestand wordt opgenomen. Tijdelijke verhoging van de lactulosedosering geeft dan volledig herstel.

Patiënt C, een 37-jarige vrouw met een blanco voorgeschiedenis, presenteerde zich op de afdeling Interne Geneeskunde vanwege een acuut ontstane icterus. De tractusanamnese en de reis- en familieanamnese gaven geen aanwijzingen. Bij lichamelijk onderzoek werden behalve een duidelijke icterus geen bijzonderheden gevonden.

Laboratoriumonderzoek liet ernstige leverenzymstoornissen zien met sterk verhoogde transaminasewaarden en een bilirubineconcentratie van 506 ?mol/l. Tevens was er een duidelijk syntheseverlies, met een antitrombineniveau van 30 van de verwachte waarde en een factor V-niveau van 60. Hoewel er dus aanvankelijk sprake was van een fors syntheseverlies, bleven deze waarden gedurende de eerste dagen van de ziekte stabiel. In eerste instantie gingen de gedachten uit naar een acute fulminante infectieuze hepatitis, maar serologisch onderzoek naar verschillende virale verwekkers had een negatieve uitslag. Galsteenlijden en obstructieve cholestase werden uitgesloten door middel van echografie van de bovenbuik. Daarom gingen de gedachten uit naar een toxische hepatitis of een auto-immuunhepatitis. Met als werkdiagnose ‘auto-immuunhepatitis’ werd gestart met prednisonpulsbehandeling en later prednison 60 mg 1 dd i.v.

Aangezien bij patiënte de uitslag van de bepaling van antinucleaire antistoffen positief was en er een hoge serumtiter van IgG bestond, luidde de uiteindelijke diagnose ‘acute auto-immuunhepatitis’. Aanvankelijk trad een lichte verbetering op. Echter, een week na opname raakte patiënte in toenemende mate verward. Bij de werkdiagnose ‘hepatische encefalopathie’ werd gestart met lactulosebehandeling. Hierop verdween de verwardheid bij patiënte snel. Vier dagen later raakte zij opnieuw verward, terwijl zij nog onder behandeling met lactulose stond. Een eeg liet op dat moment een ernstig vertraagd patroon zien, dat paste bij zeer ernstige metabole encefalopathie (figuur).

Gedurende de laatste week van haar ziektegeschiedenis werd dagelijks intensief overleg gevoerd met een transplantatiecentrum over behandeling, overplaatsing en eventuele hoogurgente levertransplantatie. Omdat het neurologische beeld van patiënte verslechterde en de leverfunctiestoornissen onvoldoende reageerden op de prednisonbehandeling werd zij uiteindelijk met spoed overgeplaatst naar een transplantatiecentrum. Hier werd zij 3 dagen na overplaatsing aangemeld voor levertransplantatie met hoge urgentie. Er bleek niet op tijd een vervangende lever voorhanden te zijn, waarna patiënte overleed aan de gevolgen van massale diffuse bloedingscomplicaties. Gezien de slechte conditie van patiënte werd geen leverbiopsie verricht. Obductie werd niet toegestaan.

Deze indrukwekkende casus illustreert niet alleen het klinische belang van encefalopathie bij fulminant leverfalen, maar tevens de snelheid waarmee auto-immuunhepatitis fulminant kan verlopen. Dit kan veel indruk maken op de behandelend artsen.

Deze 3 ziektegeschiedenissen illustreren hoe wisselend de presentatie kan zijn van patiënten met hepatische encefalopathie en ze maken duidelijk dat het ziektebeeld zowel bij acuut als bij chronisch leverfalen kan optreden. De prevalentie van klinische of subklinische hepatische encefalopathie bij patiënten met cirrose kent grote variatie, van 30 tot 84, vanwege de verschillen in definitie en diagnostische methoden die gehanteerd worden.2 Van de patiënten met levercirrose overlijdt uiteindelijk 30 in een hepatisch coma.3

Bij fulminant leverfalen – die aanduiding geldt voor patiënten die 8 weken vóór het ontstaan van de encefalopathie nog een ongestoorde leverfunctie hadden – kan hepatische encefalopathie subacuut ontstaan. De diagnose is in dat geval niet moeilijk te stellen. De patiënten hebben klinisch tekenen van leverdisfunctie met daarbij typische laboratoriumafwijkingen, zoals gestoorde leverenzymen en een verhoogde ammoniakconcentratie, zoals bij patiënt C.

Bij een snel toenemende verslechtering van de leverfunctie ontstaat het klinisch syndroom van hepatische encefalopathie met een gedaald bewustzijn, dat kan overgaan in een diep coma.

Bij patiënten met chronisch leverlijden, meestal op basis van levercirrose, kenmerkt hepatische encefalopathie zich vaak door een sluipender ontstaan en wordt ook wel gesproken van ‘portale systemische encefalopathie’.4 Bij deze groep patiënten is de diagnose niet zo eenvoudig. Zij kunnen subtiele cognitieve functiestoornissen hebben of episoden van geringe neurologische symptomen, die niet altijd als hepatische encefalopathie herkend worden, zoals bij patiënt A en B. Gezien de subtiele symptomen is er in dit stadium vaak een lange neurologische differentiële diagnose, waarin zeker bij aanvalsgewijze symptomen gedacht moet worden aan epilepsie (bijvoorbeeld partieel complexe aanvallen) of TIA’s (in het geval van taalstoornissen). Het is belangrijk de diagnose in een vroeg stadium te stellen, aangezien het al dan niet optreden van hepatische encefalopathie bij patiënten met leverlijden zowel prognostisch als therapeutisch van groot belang is.

Pathogenese

De exacte pathogenese van hepatische encefalopathie is onbekend. Een metabole oorzaak lijkt waarschijnlijk, aangezien bij het verbeteren van de leverfunctie de neurologische verschijnselen geheel kunnen verdwijnen. Bij patiënten met hepatische encefalopathie worden meerdere afwijkingen gevonden, zoals een verhoogde ammoniakconcentratie, veranderingen in neurotransmittersystemen (verhoogde, door gamma-aminoboterzuur (GABA) gemedieerde tonus, verhoogde endogene benzodiazepinen), een verminderd energiemetabolisme van de hersenen en veranderingen in circulerende aminozuren in de hersenen.2 5-8

De ammoniakhypothese gaat ervan uit dat de verhoogde waarde van ammoniak in het bloed een toxisch effect heeft op de hersenen.5 7 Met name astrocyten lijken hier gevoelig voor te zijn.9 10 Afbraakproducten van ammoniak hebben een osmotisch effect in de astrocyten, waardoor deze zwellen. Mogelijk speelt hersenoedeem een belangrijke rol bij de klinische verschijnselen van hepatische encefalopathie. Bij patiënten met fulminant leverfalen krijgt 70-80 hersenoedeem.8

Het feit dat behandeling van de hyperammoniëmie een verbetering van het klinische beeld geeft, pleit voor een belangrijke rol voor ammoniak. Daarnaast blijkt een episode van hepatische encefalopathie vooral uitgelokt te kunnen worden door factoren die de serumammoniakspiegel verhogen, namelijk een eiwitrijke maaltijd en gastro-intestinale bloeding.2 Aan de andere kant is er een geringe correlatie tussen de hoogte van het serumammoniakniveau en de ernst van hepatische encefalopathie en komt hepatische encefalopathie ook voor zonder ammoniakverhoging.2 Er lijken dus meer factoren mee te spelen dan toxische effecten van ammoniak alleen.

Diagnostiek: klinische verschijnselen

Hepatische encefalopathie is een klinische diagnose.2 Patiënten met hepatische encefalopathie kunnen tekenen hebben van leverdisfunctie, zoals icterus, ascites, perifeer oedeem en erythema palmare.

Hepatische encefalopathie wordt ingedeeld in stadium 1-4 (tabel). Voorafgaand aan duidelijke neurologische symptomen vermelden patiënten vaak een periode met een verstoord slaappatroon. In deze fase kunnen subtiele cognitieve functiestoornissen optreden, zoals concentratieproblemen en vergeetachtigheid, en zijn er soms geringe afwijkingen bij neurologisch onderzoek te vinden, zoals een tremor.12 13 In dit stadium worden afwijkingen gevonden bij neuropsychologische tests, zoals de zogenaamde ‘trail making’-A- en -B-test.14 Bij progressie van de ziekte worden patiënten verward en kan een duidelijke ataxie of dysartrie gevonden worden. In dit stadium kan ook asterixis optreden. In het daaropvolgende stadium daalt het bewustzijn en kunnen insulten optreden. Dit is echter zeldzaam, aangezien er bij hepatische encefalopathie, zoals eerder is gezegd, sprake lijkt te zijn van een verhoogde benzodiazepineproductie en een verhoogde door GABA gemedieerde tonus. Dit geeft demping van het zenuwstelsel in plaats van excitatie. In stadium 4 zijn patiënten comateus. Focale neurologische afwijkingen, zoals een hemiparese, zijn zeldzaam, maar ze zijn wel beschreven.15 De tabel geeft een overzicht van de symptomen die bij de verschillende stadia gevonden kunnen worden.

Aanvullend onderzoek

Laboratoriumonderzoek laat tekenen van leverdisfunctie zien, zoals verhoogde transaminasewaarden, verlaagde stollingsfactoren en hypoalbuminemie. Zoals in de casus van patiënt A en B kan de stijging van de leverenzym- en de bilirubinewaarden bij patiënten met ernstige chronische leverziekten slechts gering zijn, wat de diagnose kan bemoeilijken. Een episode van hepatische encefalopathie gaat meestal, maar niet altijd, gepaard met een verhoging van de ammoniakwaarde in het serum. Met CT of MRI van de hersenen kan men andere aandoeningen uitsluiten, bijvoorbeeld een subduraal hematoom. Een eeg laat een diffuus vertraagd patroon zien, dat past bij encefalopathie. Dit is echter niet specifiek voor hepatische encefalopathie.

Therapie

De symptomatische behandeling van hepatische encefalopathie berust op het verlagen van het serumammoniakniveau door middel van een eiwitbeperkt dieet, het voorkómen van obstipatie en manipulatie van de darmflora. Patiënten worden behandeld met lactulose. Afbraakproducten van lactulose zorgen voor een daling van de pH in het colon, waardoor ammoniak wordt omgezet in het niet-absorbeerbare ammonium-ion. Hierdoor daalt de ammoniakconcentratie in het serum. De lactulose dient men zo te doseren dat er 2 tot 3 keer per dag dunne ontlasting ontstaat.4 Het is niet zinvol de ammoniakwaarde in het bloed te controleren. Zo nodig kan aan deze behandeling neomycine worden toegevoegd.16 17 Neomycine verlaagt de ammoniakproductie in de darmen door een remmend effect op de intestinale flora. Indien het bewustzijn van de patiënt ondanks behandeling verder daalt, ontstaat er een indicatie voor een levertransplantatie.

Dames en Heren, de 3 gepresenteerde ziektegeschiedenissen illustreren dat hepatische encefalopathie zich op uiteenlopende manieren kan manifesteren en dat deze encefalopathie, indien tijdig onderkend, goed behandelbaar is. Patiënt A en B demonstreren dat de diagnose ‘hepatische encefalopathie’ erg moeilijk kan zijn, vooral in de beginfase en wanneer de patiënt nog niet bekend is wegens een leverziekte. De ontwikkeling van moeilijk te behandelen encefalopathie, zoals bij patiënt C, is een reden om een levertransplantatie uit te voeren. Daarnaast is van belang dat de ontwikkeling van hepatische encefalopathie vaak een uiting is van een onderliggend lijden, zoals een infectie of een gastro-intestinale bloeding.

Bij iedere patiënt met een gedaald bewustzijn zonder duidelijke focale verschijnselen dient u een metabole encefalopathie te overwegen. Daarnaast dient de behandelend arts bij patiënten met een bekende leveraandoening alert te zijn op tekenen van de vroege stadia van hepatische encefalopathie. De diagnose ‘hepatische encefalopathie’ is een klinische diagnose. Afwijkende laboratoriumwaarden, zoals verhoogde transaminasewaarden en een verhoogde ammoniakconcentratie, steunen de diagnose, maar worden niet bij alle patiënten met hepatische encefalopathie gevonden. Het verwerpen van de diagnose ‘hepatische encefalopathie’ bij patiënten met een niet-afwijkende ammoniakuitslag is dan ook onjuist.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.