Twijfels aan de cardiovasculaire veiligheid van rosiglitazon

Groningen, juli 2007,

In een recent commentaar concluderen Hoekstra et al. (2007:1449-50) dat er slechts een beperkte plaats is voor thiazolidinedionen in Nederland, en dan wellicht alleen voor pioglitazon. Zij baseren zich daarbij op gegevens uit een meta-analyse van Nissen en Wolski1 over een serie kortdurende studies met rosiglitazon waarin cardiovasculaire gebeurtenissen zijn gerapporteerd als bijwerking. Deze zijn niet beoordeeld door een onafhankelijke groep beoordelaars.

Tevens verwijzen zij naar de in hun ogen magere resultaten van de PROactive-studie met pioglitazon.2 In de PROactive-studie was de follow-upduur gemiddeld 2,5 tot 3 jaar. Wij bepleiten om deze studies te bekijken vanuit het oogpunt van de follow-upduur. Wat zou er gebeurd zijn als belangrijke studies als de ‘United Kingdom prospective diabetes study’ (UKPDS) en de ‘Diabetes control & complications trial’ (DCCT) beide na 3 jaar waren beëindigd?

De algemene conclusie uit de UKPDS was dat metformine bij patiënten met type 2-diabetes én overgewicht leidde tot een duidelijke afname van het aantal met diabetes samenhangende uitkomsten.3 Echter, dit verschil werd pas statistisch significant na 8-9 jaar. Na de eerste 3 jaar waren er in de metforminegroep zelfs iets meer met diabetes samenhangende uitkomsten dan bij de patiënten die intensief met insuline of sulfonylureumpreparaten (SU) werden behandeld. Dit verschil was niet statistisch significant. Het aantal patiënten met een diabetesgerelateerde uitkomst was daarbij laag: iets minder dan 5% in de insuline/SU-groep en rond de 6% in de metforminegroep. Bovendien was er in de UKPDS, in vergelijking met intensieve behandeling met insuline of SU, geen significant effect van metformine op de met diabetes samenhangende sterfte of incidentie van myocardinfarct, niet na 3 jaar en evenmin na 12-15 jaar.

Een vergelijkbaar beeld toont de DCCT, een studie naar de effecten van intensieve insulinetherapie vergeleken met conventionele behandeling bij personen met type 1-diabetes. Hierbij zag men in de groep patiënten zónder microvasculaire afwijkingen aan het begin van de studie (de zogenaamde primairepreventiegroep) geen enkel verschil in incidentie van retinopathie of microalbuminurie gedurende de eerste 3 jaar. Pas na 4 tot 5 jaar tekende zich een voordeel af ten gunste van intensieve behandeling.4 In de groep patiënten met reeds geringe microvasculaire afwijkingen bij aanvang van de studie (de secundairepreventiegroep) hadden na 1 jaar méér patiënten die intensieve insulinetherapie kregen een toename van retinopathie. Na 2 jaar was de toename van retinopathie in beide groepen identiek en na 3 jaar tekende zich de eerste verbetering af ten gunste van intensieve therapie. Gedurende de gehele eerste 3 jaar moesten méér patiënten met intensieve therapie lasercoagulatie ondergaan. Pas na 5 jaar was het aantal lasercoagulaties hoger in de conventionele groep. De incidentie van maculaoedeem hield in beide groepen gedurende de eerste 5 jaar gelijke tred. Na 3 jaar was er bovendien nog geen enkel verschil in de incidentie van microalbuminurie of manifeste proteïnurie.

Een belangrijke conclusie moet zijn dat het gunstige effect van medicamenteuze interventies bij diabetes mellitus zich pas na langere tijd aftekent. Ondanks het feit dat in de PROactive-studie behandeling met pioglitazon leidde tot een geringe, maar significante reductie van vasculaire gebeurtenissen (de belangrijkste secundaire uitkomstmaat) en van myocardinfarcten, is de studie eigenlijk te vroeg beëindigd. In het licht van de geleidelijke progressie van diabetische complicaties zijn prospectieve studies waarin het effect van een interventie slechts gedurende 2 tot 3 jaar wordt gevolgd te kort om belangrijk te kunnen bijdragen aan evidence-based geneeskunde. Omgekeerd zijn neutrale effecten van interventies na een observatieperiode van 3 jaar niet voorspellend voor de effecten op langere termijn. Financiering van dergelijke langdurige studies is echter nagenoeg onmogelijk. De beperkte duur van een patent op een nieuw geneesmiddel draagt hieraan bij. Overheid en zorgverzekeraars zouden bereid moeten zijn meer in prospectief interventieonderzoek te investeren.

Amsterdam, augustus 2007,

Wij danken collega Wolffenbuttel voor zijn relevante opmerkingen in reactie op ons artikel. Misschien wel het belangrijkste punt van Wolffenbuttel is zijn pleidooi voor langlopend geneesmiddelenonderzoek gefinancierd door overheid en ziektekostenverzekeraars. Wij ondersteunen dit standpunt graag. Het is ongelukkig dat geneesmiddelenonderzoek vrijwel uitsluitend het domein is van de farmaceutische industrie en dat met generieke geneesmiddelen of met geneesmiddelen die dat op korte termijn zullen worden vrijwel geen onderzoek verricht wordt, ook al is er over het effect van deze middelen op harde uitkomstmaten weinig bekend. Een goed voorbeeld hiervan zijn de sulfonylureumderivaten.

Een andere stelling van Wolffenbuttel is dat gunstige effecten van medicamenteuze interventies bij diabetes zich vaak pas op langere termijn aftekenen. Ook met deze stelling zijn wij het in het algemeen wel eens. De vraag is echter of het redelijk is om te zoeken naar gunstige langetermijneffecten van een middel dat op kortere termijn gepaard gaat met ernstige dan wel belangrijke bijwerkingen zoals hartfalen, vochtretentie, fracturen en vermoedelijk ook myocardinfarct. Momenteel is een dergelijk onderzoek gaande, te weten het RECORD-onderzoek.1 Mogelijk zal dit onderzoek een helder beeld geven van de balans tussen effectiviteit en bijwerkingen van rosiglitazon.