Onderzoek naar pioglitazon als secundaire preventie van cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met diabetes mellitus type 2: onvoldoende bewijs

Amsterdam, februari 2006,

Met belangstelling las ik het commentaar van collega’s Holleman et al. (2006:358-60) op de in The Lancet gepubliceerde resultaten van het ‘Prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events’(PROactive)-onderzoek.1 Zij concluderen dat de betekenis van dit onderzoek beperkt is voor de klinische praktijk wegens de statistisch niet significante afname van de primaire uitkomstmaat, te weten een verzameling van cardiovasculaire uitkomsten. Tevens suggereren de auteurs dat enkele resultaten niet in druk zijn verschenen, terwijl ze wel tijdens het congres van de European Association for the Study of Diabetes in Athene zijn gepresenteerd.

Deze wijze van presenteren van de complexe resultaten van dit belangrijke onderzoek is voor mij reden om kort in te gaan op hun commentaar.

Holleman et al. bekritiseren terecht de gemaakte keus van de primaire uitkomstmaat. Echter, dat is achteraf eenvoudig te concluderen. Omdat de primaire uitkomstmaat zowel ziektespecifieke uitkomsten betreft als diverse medische interventies, is gekozen voor een zogenaamde belangrijkste secundaire uitkomstmaat. Deze bestond uit eenduidig te beoordelen uitkomsten, te weten sterfte, myocardinfarct en beroerte. Deze uitkomsten, en dat is niet expliciet gesteld door Holleman et al., maakten deel uit van de primaire uitkomstmaat. Niet zozeer de ervarenheid van de onderzoekers, zoals gesuggereerd, speelt een rol bij de keuze van een specifieke uitkomstmaat, maar veeleer de veel moeilijker in te schatten effectiviteit van een nieuw geneesmiddel.

Het zwakste punt van het onderzoek is de korte follow-upduur. Gepland was een follow-upduur van minimaal 4 jaar. Twee oorzaken kunnen aangewezen worden voor het niet halen hiervan: de te snelle rekrutering (ongeveer 6 maanden) en het eerder dan verwacht bereiken van het van tevoren berekende benodigde aantal uitkomsten (op basis van de berekening van het vereiste onderscheidingsvermogen). Deze ‘regels’ bepaalden de uiteindelijke duur van het onderzoek.

Holleman et al. leggen sterk de nadruk op het aantal personen dat hartfalen kreeg. Dit aantal wordt vergeleken met het aantal malen dat de uitkomstmaten bereikt werden. Dit is niet correct. Immers, de uitkomsten telden slechts eenmaal mee (de tijd tot aan het bereiken van de eerste uitkomst) en werden streng beoordeeld door een onafhankelijk panel. Daarentegen, het aantal opnamen wegens hartfalen berustte op de rapportage door de diverse deelnemende centra; daarbij werd dus niet gekeken of het recidiverende opnamen betrof. Evenmin kon worden nagegaan of de diagnose correct was. Ook kon de ernst niet betrouwbaar worden vastgesteld. Dit betekent dat het niet mogelijk is om simpel de balans op te maken van de bereikte winst enerzijds en de gerapporteerde bijwerkingen anderzijds. Wel is het van groot belang dat het aantal sterfgevallen wegens hartfalen in de placebo- en pioglitazongroep niet verschilde: respectievelijk 22 en 25. Deze bevindingen laten onverlet dat het gebruik van pioglitazon vochtretentie zal veroorzaken en dat dit bij een aantal personen tot hartfalen kan leiden. Hiermee moet rekening worden gehouden, ook bij personen die niet met insuline worden behandeld.

Holleman et al. suggereren dat de patiënten onderbehandeld werden met statinen. Tevens merken zij op dat tijdens de presentatie van de gegevens in Athene de suggestie werd gewekt dat de subgroep van patiënten die een statine gebruikten geen profijt had van pioglitazon. In de periode dat deze trial werd uitgevoerd, werd in het Verenigd Koninkrijk een sterke stijging gezien van het gebruik van statinen bij secundaire preventie: dit steeg van rond de 40 tot 65% tussen 1998-2003.2 Het statinegebruik in de PROactive-trial valt precies binnen deze percentages. Hierbij mag ook worden opgemerkt dat het grootste aantal patiënten werd gerekruteerd in Oost-Europese landen.

Vervolgens merken Holleman et al. op dat een tabel die wel in Athene werd gepresenteerd, niet in het artikel is opgenomen. Dat klopt. De reden hiervan is dat de redacteur van The Lancet mijns inziens terecht opmerkte dat het, om statistische redenen, niet gerechtvaardigd is om de effectiviteit van de interventie te toetsen bij de diverse talrijke subgroepen. De multipele toetsen vergroten de kans op een toevallig significante p-waarde.

Tot slot, de algemene conclusie. De PROactive-trial laat een voorzichtig positief resultaat zien. Dit onderzoek betrof de eerste interventie met een thiazolidinedion bij een hoogrisicogroep. De betekenis voor de praktijk zal er mede van afhangen of andere onderzoeken met thiazolidinedionen, zoals de RECORD-trial, bij personen met een lager risico op hart-en vaatziekten de PROactive-bevindingen al dan niet zullen bevestigen.3 Zo gezien is de situatie in hoge mate vergelijkbaar met die bij het verschijnen van de eerste resultaten van cholesterolverlagende middelen, de statinen. Na het 4S-onderzoek, naar de effectiviteit van simvastatine, bij een populatie met een zeer hoog risico, kwamen talrijke onderzoeken die het belang van cholesterolverlaging onderstreepten.4

Almelo, februari 2006,

Het artikel van collega’s Holleman et al. (2006:358-60) verdient enige nuancering. Vanzelfsprekend dient men statistische regels nauwkeurig te volgen en dient men resultaten kritisch te interpreteren. Inderdaad hadden de onderzoekers de nu gekozen secundaire uitkomstmaat beter als primaire maat kunnen kiezen omdat deze nu eenmaal de hardste uitkomsten bevat, zonder mogelijkheid tot interpretatieverschillen. Achteraf is dat makkelijk gesteld. Het is echter van belang te vermelden dat ook de harde secundaire uitkomstmaat, die een significant voordeel aantoont voor pioglitazon, van tevoren opgesteld was en niet achteraf. Een ‘number-needed-to-treat’ (NNT) van 48 gedurende 3 jaar (overeenkomend met een NNT van 29 gedurende 5 jaar) is gunstiger dan dat van behandeling met carbasalaatcalcium (NNT van 40), behandeling met metformine (NNT van 60) of een LDL-cholesteroldaling tot < 3,4 mmol/l (NNT van 40).1

Het is juist dat hartfalen vaker voorkwam in de met pioglitazon behandelde groep, overigens een gegeven dat niemand verbaast, gezien de bekende vochtretinerende eigenschappen van thiazolidinedionen. Echter, de mortaliteit als gevolg van deze complicatie is niet toegenomen, hetgeen suggereert dat het hartfalen goed te behandelen is. Inderdaad is pioglitazon in Nederland om die reden niet geregistreerd voor toepassing in combinatie met insuline, maar in grote delen van de wereld, waaronder de VS, is de combinatie wel toegestaan en deze leidt tot zeer gunstige resultaten.1

De auteurs stellen dat de patiënten in de studie werden onderbehandeld met statinen; slechts 43&percnt; kreeg een statine. Inderdaad kan dit volgens de huidige stand van zaken worden geduid als onderbehandeling, maar het is wel de realiteit van het moment. Zo is de studie ook opgezet: gebaseerd op ‘real life’. De auteurs spreken over een subgroepanalyse die volgens hen niet in het artikel is beschreven, maar wel op de website wordt gepresenteerd. Dat is onjuist en is slechts gebaseerd op de summiere gegevens die worden weergegeven in dia 73 op de website. De analyse van de statinegebruikende subgroep is nog niet uitgevoerd. Ook de invloeden van diverse andere parameters, zoals de verbetering van bloeddruk en de verbetering van de glykemische controle op zich, zijn nog niet geanalyseerd.

Vanzelfsprekend zijn deze subgroepanalysen wel van belang voor een juiste interpretatie van de studie; deze zullen nog volgen.

Een belangrijk bezwaar van een korte bespreking van een dergelijk uitgebreide studie is dat slechts enkele, geselecteerde, onderwerpen de aandacht krijgen. Een aantal belangrijke voordelen van behandeling met pioglitazon krijgt dan ook geen aandacht in het artikel van Holleman et al.

In de eerste plaats nam de noodzaak om over te gaan op behandeling met insuline met ruim 50&percnt; af. Ofschoon over de voor- en nadelen van deze consequentie op basis van wetenschappelijke gronden lang gediscussieerd kan worden, geldt het voor grote groepen patiënten als een absoluut voordeel.1

In de tweede plaats werd een opvallende en significante daling gezien van de veelal afwijkende uitslagen bij leverproeven. Eerdere studies hebben een duidelijke afname van non-alcoholische leververvetting (NASH) laten zien onder behandeling met thiazolidinedionen, een niet te bagatelliseren aandoening die frequent in combinatie met type 2-diabetes wordt gezien.1

Tot slot geldt dat de thiazolidinedionen, los van hun diverse gunstige pleiotrope effecten, uitstekende antihyperglykemische middelen zijn, die aangrijpen op een andere manier dan de bekende sulfonylureumderivaten en metformine.1 Alleen al vanwege dat effect dienen ze een plaats te krijgen binnen de behandeling van type 2-diabetes.

Samenvattend ben ik, in tegenstelling tot de auteurs, van mening dat, ondanks alle vragen en prikkels tot verder onderzoek die de PROactive-studie oproept, verruiming voor gebruik van pioglitazon wel degelijk gerechtvaardigd lijkt, conform de ‘Global guidelines for type 2 diabetes’ van de International Diabetes Federation en de richtlijn uitgegeven door de Nederlandse Diabetes Federatie. De PROactive-studie had niet ten doel het indicatiegebied dat al sinds 2000 door de European Medicines Agency (EMEA) is vastgesteld ter discussie te stellen.

Amsterdam, maart 2006,

Collega’s Heine en Veneman benadrukken dat de belangrijkste secundaire uitkomstmaat een onderdeel was van de primaire uitkomstmaat, zoals ook in ons commentaar beschreven. Wij hebben echter tegenwicht willen bieden aan de pogingen van velen om dit achteraf tot de belangrijkste uitkomstmaat te verheffen.

Heine noemt de korte follow-upduur het belangrijkste probleem van de PROactive-studie. Echter, de duur van de studie was niet van tevoren vastgelegd, maar hing af van het aantal bereikte uitkomsten; een eventueel verschil in de primaire uitkomstmaat had dus zichtbaar moeten worden. Tevens probeert hij de waarde van de uitkomstmaat hartfalen te relativeren door te stellen dat deze diagnose niet volgens stringente criteria gesteld werd. Het feit dat de studie dubbelblind en placebogecontroleerd was, zou echter selectieve overregistratie in de pioglitazongroep moeten hebben voorkomen. De impliciete suggestie dat het in het merendeel van de opnamen om minder ernstig hartfalen ging, lijkt op voorhand niet aannemelijk; van de specialisten die deelnamen aan het onderzoek mag men verwachten dat zij de noodzaak tot opname goed hebben ingeschat. Daarnaast stelt Heine dat het aantal sterfgevallen wegens hartfalen niet verschilde in beide groepen. Ook Veneman suggereert dat het hartfalen nogal meeviel – ‘de mortaliteit als gevolg van deze complicatie is niet toegenomen’. Dat is juist, maar dan moet er eerlijkheidshalve meteen bij gezegd worden dat er in de studie überhaupt geen verschil in sterfte tussen de groepen werd gevonden (sterfte was alleen significant verschillend als onderdeel van de secundaire uitkomstmaat). Tenslotte gaat deze benadering voorbij aan de ernstige morbiditeit die hartfalen kan geven.

Voorts stellen beide briefschrijvers dat de onderbehandeling met statinen een historisch gegeven is. Dit laat onverlet dat de relevantie van de uitkomsten van de PROactive-studie voor de huidige situatie moeilijk in te schatten is. Dit geldt temeer daar slechts een klein deel van de patiënten uit de studie in Nederland gerekruteerd werd en een groot deel in landen met een minder toegankelijke gezondheidszorg.

Heine stelt dat de tabel waarin de rol van statinen naar voren komt niet in het artikel genoemd werd vanwege het fenomeen van ‘multipele tests’. Het is waar dat dergelijke subanalysen met enige omzichtigheid geïnterpreteerd moeten worden, maar vanwege de biologische plausibiliteit van een samenhang tussen het gebruik van statinen, het lipideveranderende effect van pioglitazon en de uitkomstmaten, lijkt een discussie over de wijze waarop het eventuele effect van pioglitazon tot stand is gekomen op zijn plaats. Heine suggereert dat er (in weerwil van de verzekering van Veneman) geen verklarende analysen meer zullen verschijnen, hetgeen te betreuren zou zijn.

Veneman maakt een vergelijking tussen het number-needed-to-treat (NNT) voor pioglitazon en voor een aantal andere middelen. Het is echter niet duidelijk welke uitkomstmaten hij dan vergelijkt en in welke groepen. Voor een correcte vergelijking moeten de relatieve-risicoreducties bij dezelfde indicatie vergeleken worden, omdat het NNT sterk samenhangt met het absolute risico van de onderzochte groep, dat in het geval van de PROactive-studie hoog was. Bovendien kan het NNT nooit los gezien worden van het ‘number-needed-to harm’, dat zeker voor de statinen een veel gunstiger uitkomst laat zien.

Tenslotte verwijt Veneman ons een geselecteerde bespreking van de eigenschappen van pioglitazon en noemt een aantal zijns inziens belangrijke voordelen van dit middel. Ons doel was echter niet een overzichtsartikel over thiazolidinedionen te schrijven en geen van deze gesuggereerde voordelen betreft het cardiovasculaire ziekterisico, dat het onderzoeksonderwerp van de PROactive-studie was. De genoemde insulinesparende effecten en de effecten op de leverfuncties zijn op zich interessant, maar de relevantie hiervan is vooralsnog onduidelijk. Ook kan een nieuw werkingsmechanisme op zich in deze tijd van evidence-based medicine nooit voldoende zijn om het voorschrijfgedrag te veranderen.

De door Heine gehanteerde optimistische vergelijking met de eerste statinestudies gaat op twee fronten mank. In de eerste plaats waren alle initiële studies met statinen duidelijk en overtuigend positief op de primaire uitkomstmaat. In de tweede plaats ging het in deze studies om het solitaire effect van statinen, terwijl pioglitazon zich dient te bewijzen als aanvulling op een veel breder arsenaal aan gevestigde behandelingen. Of pioglitazon hiertoe in staat is, blijft wat ons betreft nog steeds de vraag.