Samenvatting
De gegevens van 8 zuigelingen met een gecombineerde lactaatacidose en glutamaatophoping, verwezen vanuit 5 verschillende klinieken, werden bestudeerd. De bloedlactaatwaarden waren verhoogd tot 15 mmol/l (referentiewaarde: < 2) en de waarden van plasmaglutamaat tot 1632 μmol/l (referentiewaarde: 14-78), zonder bijkomende hyperglutaminemie (waarden tot 1032 μmol/l (referentiewaarde: 333-809)). Er was een positief verband tussen de toegediende hoeveelheid calciumlevulaat en de mate van glutamaatophoping. Vervanging van calciumlevulaat door een ander calciumzout leidde tot het verdwijnen van de biochemische afwijkingen. Van de patiënten hadden 2 een 22q11-microdeletie. Deze ontwikkeling van ernstige acidose bij patiënten die werden behandeld met calciumsuppletie door middel van calciumlevulaat zou kunnen samenhangen met een genetische predispositie. De paradoxale hyperketonemie en de gegeneraliseerde aminoacidurie bij 4 andere patiënten wezen in de richting van een gestoorde functie van de mitochondriale ademhalingsketen. Deze hypothese werd getoetst middels onderzoek van spierweefsel van één van de 2 patiënten met een 22q11-deletie. Er werden echter geen afwijkingen geconstateerd. De excessieve stapeling van glutamaat kan niet verklaard worden door een disfunctie van glutaminesynthetase, die glutamaat omzet in glutamine, daar glutamaat normaal in veel lagere concentraties ten opzichte van glutamine voorkomt. Calciumlevulaat dient niet langer aan al dan niet premature zuigelingen voorgeschreven te worden, daar dit middel kan leiden tot lactaatacidose.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1191-6
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
(Geen onderwerp)
Maastricht, juni 2007,
Naar aanleiding van het artikel van Williams et al. (2007:1191-6) willen wij graag een constructieve bijdrage leveren aan het ophelderen van het ‘calciumlevulaatmysterie’. Accumulatie van glutamaat in plasma en weefsels is theoretisch mogelijk door afname van glutamaatdegradatie in metabole reacties, zoals glutaminesynthese. Daarnaast kan een toename van de synthese van glutamaat een rol spelen. Deze is mogelijk via koppeling van ammoniak aan 2-oxoglutaarzuur, gekatalyseerd door glutamaatdehydrogenase (hetgeen overigens naar onze mening een amineringsreactie is en geen transamineringsreactie, zoals de auteurs suggereren). Voorts kan glutamaat in transamineringsreacties gevormd worden (aspartaataminotransferase, onder andere in de lever), maar evenzeer via afbraak van glutamine in fosfaatafhankelijke en fosfaatonafhankelijke glutaminasereacties (onder meer in darm en nier).1 2
In welke mate deze reacties bijdragen aan de waargenomen verstoringen is niet duidelijk. De vraag is echter of de oplossing van het probleem niet schuilt in de waarneming dat calciumlevulaat wel tot glutamaataccumulatie leidt en calciumgluconaat niet, en dat er een positief verband is tussen de toegediende hoeveelheid calciumlevulaat en de mate van glutamaatophoping. Anders gezegd: is het theoretisch mogelijk dat glutamaat uit levulaat gevormd wordt?
Een suggestie voor een antwoord kan worden gevonden bij bestudering van het plantenrijk, waar aminolevulaat een precursor is voor glutamaat en 2-oxoglutaarzuur in de synthese van porfyrinen.3 4 Aminolevulaat wordt tevens gebruikt als precursor van porfyrinen in de fotodynamische therapie, onder meer bij patiënten met een barrettoesofagus;5 6 daarmee is aangetoond dat tenminste een aantal van de metabole conversieroutes ook bij de mens mogelijk is. In deze routes speelt het enzym glutamaatdecarboxylase een rol. Dit enzym is aanwezig in de erytrocyten van neonaten,7 en ook in Escherichia coli, waar het α-methylglutamaat klieft in ammoniak en levulaat.8 Of deze reactie ook in omgekeerde richting verloopt, is ons niet bekend, maar ze illustreert wel de intieme relatie tussen levulaat en glutamaat. Om glutamaat uit levulaat te synthetiseren is een hydroxyleringsstap nodig en een stap waarbij ammoniak gekoppeld wordt. Beide stappen zouden theoretisch een proton kunnen genereren, waarmee de acidose verklaard wordt. Hoe dan de te hoge lactaatspiegels te verklaren zijn, is ons niet geheel duidelijk, maar wellicht speelt een teveel aan 2-oxoglutaarzuur, door zijdelingse reacties ontstaan uit glutamaat (onder anaerobe condities?) of via aspartaat, een rol. Wellicht ligt ook in het meten van plasma-ammoniak- en -aspartaatspiegels een aanwijzing. Het probleem schuilt dus mogelijk niet in een genetisch defect in de vorm van een 22q11-microdeletie of een polymorfisme.
Poll MC van de, Ligthart-Melis GC, Boelens PG, Deutz NE, Leeuwen PA van, Dejong CH. Intestinal and hepatic metabolism of glutamine and citrulline in humans. J Physiol. 2007;581(Pt 2):819-27.
Poll MC van de, Siroen MP, Leeuwen PA van, Soeters PB, Melis GC, Boelens PG, et al. Interorgan amino acid exchange in humans: consequences for arginine and citrulline metabolism. Am J Clin Nutr. 2007;85:167-72.
Duggan JX, Meller E, Gassman ML. Catabolism of [1-C]levulinic acid by etiolated and greening barley leaves. Plant Physiol. 1981;68:802-7.
Duggan JX, Meller E, Gassman ML. Catabolism of 5-aminolevulinic acid to CO(2) by etiolated barley leaves. Plant Physiol. 1982;69:19-22.
Bown SG, Rogowska AZ. New photosensitizers for photodynamic therapy in gastroenterology. Can J Gastroenterol. 1999;13:389-92.
Foroulis CN, Thorpe JA. Photodynamic therapy (PDT) in Barrett’s esophagus with dysplasia or early cancer. Eur J Cardiothorac Surg. 2006;29:30-4.
Agarwal KN, Bhatia BD, Batta RK, Singla PN, Shankar R. Erythrocytic enzymes and amino acids related to glutamic acid metabolism in childhood hypoproteinemic states. Am J Clin Nutr. 1981;34:924-7.
Bertoldi M, Carbone V, Borri Voltattorni C. Ornithine and glutamate decarboxylases catalyse an oxidative deamination of their alpha-methyl substrates. Biochem J. 1999;342(Pt 3):509-12.
(Geen onderwerp)
Rotterdam, juli 2007,
Wij zijn Dejong et al. dankbaar voor hun suggesties omtrent de relatie tussen de toediening van calciumlevulaat en de accumulatie van glutamaat in plasma. Het ligt niet voor de hand om aminolevulaat te bediscussiëren aangezien dit een geheel andere stof is die niet uit levulaat kan worden gevormd. Voorts lijkt het ons bijzonder onwaarschijnlijk dat de mens in staat zou zijn om glutamaat uit levulaat te vormen aangezien dit de omzetting van een γ-ketomonocarbonzuur in een aminodicarbonzuur zou omvatten. Aangezien niet alle neonaten die met calciumlevulaat behandeld worden klinische en biochemische problemen krijgen, denken wij dat een kleine groep patiënten een genetische predispositie heeft voor levulaattoxiciteit; met andere woorden, wellicht is er een polymorfisme in een van de vele mitochondriale genen dat bijdraagt aan de levulaatovergevoeligheid. Bestudering van het functioneren van mitochondriale processen, waaronder het transport in gekweekte huidfibroblasten van aangedane patiënten, zal mogelijk leiden tot een uiteindelijke oplossing van dit interessante metabole probleem.