artikel
Zie ook de artikelen op bl. 2359, 2365 en 2390.
Dames en Heren,
Het syndroom van Cushing komt zelden bij kinderen voor. U dient deze diagnose met name te overwegen bij afbuiging van de lengtegroei en toename van het lichaamsgewicht. In deze les bespreken wij de ziektegeschiedenis van 2 patiënten. Aan de hand daarvan gaan wij in op kliniek, oorzaken, diagnostiek en behandeling van het syndroom van Cushing bij kinderen.
Patiënt A, een meisje van 13,2 jaar, werd naar ons verwezen in verband met een afbuigende lengtegroeicurve, hetgeen door de schoolarts was geconstateerd (figuur 1). Sinds de leeftijd van 8,5 jaar boog deze af, waarbij de lengte van patiënte zich bij presentatie op onze polikliniek bijna op de lijn van –2 SD bevond (zie de onderste curve in figuur 1). Gedurende deze periode was haar gewicht toegenomen van 0 SD naar +1,3 SD (zie de bovenste curve in figuur 1). Er waren verder geen klachten; de puberteit was nog niet begonnen. De lengte bedroeg 149,5 cm (–1,8 SD), het gewicht 50,5 kg (+1,3 SD) en de bloeddruk 114/65 mmHg. Patiënte had een gedrongen postuur met een wat grof gelaat en een omschreven vetophoping midden op de bovenrug (dorsocervicale vetophoping; ‘buffalo hump’). Bij verder lichamelijk onderzoek waren er geen afwijkingen.
Differentiaaldiagnostisch dachten wij, gezien de afbuigende lengtegroei, de toename van het gewicht en de late puberteit, sterk aan een hormonale stoornis, in het bijzonder hypothyreoïdie, het syndroom van Cushing of groeihormoondeficiëntie. Bij aanvullende diagnostiek bedroeg de botleeftijd 11 jaar. Bloedonderzoek toonde niet-afwijkende waarden voor vrij thyroxine (T4), thyreoïdstimulerend hormoon (TSH) en voor insulineachtige groeifactor (IGF-1). Spiegels van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) waren prepuberaal. De concentratie van cortisol in serum van bloed afgenomen in de namiddag, was met 443 nmol/l te hoog (referentiewaarde: 150-350). De ochtendcortisolwaarde in serum bedroeg 715 nmol/l (referentiewaarde: 250-600) met een concentratie adrenocorticotroop hormoon (ACTH) van 8,8 pmol/l (referentiewaarde: 2,0-12,0). De concentratie van vrij cortisol in speeksel liet geen fysiologische variabiliteit over de dag zien (08:00 uur: 8,3 nmol/l; 14:00 uur: 11,0 nmol/l; 21:00 uur: 6,8 nmol/l). Normaal begint de dag met een hoge concentratie en eindigt hij met een onmeetbare waarde om middernacht.
Hypercortisolisme werd bevestigd middels bepaling in 24-uursurine van vrij cortisol. Daarbij werd een excretie van 580 nmol/24 h gevonden (referentiewaarde: 30-250). In de dexamethasonremmingstest kon met een lage dosis dexamethason de serumcortisolspiegel niet worden onderdrukt. Hiermee was de diagnose ‘syndroom van Cushing’ bewezen. Aangezien met een hoge dosis dexamethason de serumcortisolspiegel wél te onderdrukken viel en er nog steeds een meetbare ACTH-waarde was, leek een hypofysaire oorzaak het waarschijnlijkst. MRI van het cerebrum toonde echter geen afwijkingen.
Omdat de ziekte van Cushing, dat wil zeggen overmatige ACTH-secretie door een hypofyseadenoom, waarschijnlijk was, werd patiënte verwezen naar de neurochirurg. Deze verrichtte een katheterisatie van de sinus cavernosus beiderzijds en nam bloed af voor een ACTH-bepaling na toediening van corticotropine-‘releasing’ hormoon. In de linker sinus cavernosus werden evident hogere ACTH-waarden gevonden dan in de rechter, hetgeen paste bij een ACTH-producerend microadenoom links in de hypofyse. Vervolgens werd een transsfenoïdale operatie verricht, waarbij een tumor met een diameter van 2,5 mm links in de hypofyse selectief werd verwijderd.
Het postoperatieve beloop was ongecompliceerd. Patiënte kreeg suppletie met hydrocortison, omdat de eigen cortisolproductie ontbrak. Bij evaluatie van de overige endocriene assen werden geen afwijkingen gevonden. Er trad inhaalgroei op (zie figuur 1) en 15 maanden na de operatie vond de menarche plaats, waarna patiënte regelmatig begon te menstrueren. Momenteel gebruikt zij nog een lage substitutiedosis hydrocortison.
Patiënt B, een 16-jarig meisje, was sinds de leeftijd van 12 jaar bekend wegens toenemende lichaamsbeharing met een mannelijk patroon. Wegens forse gewichtstoename werd zij begeleid door de diëtiste, wat korte tijd een goed resultaat opleverde. Zij had haar menarche op 10-jarige leeftijd en had nadien een regulaire cyclus, die op 14-jarige leeftijd geleidelijk overging in oligomenorroe. Sinds een halfjaar had zij amenorroe en waren er toenemende depressieve klachten. Door de huisarts werd zij voor gedragstherapie verwezen naar de kinder- en jeugdpsychiater. Deze vond onvoldoende aanwijzingen voor een psychiatrische stoornis in engere zin en verwees patiënte door voor verdere diagnostiek omdat hij het syndroom van Cushing vermoedde.
Bij lichamelijk onderzoek bedroeg de lichaamslengte van patiënte 157,9 cm (–1,6 SD), het gewicht 72,6 kg (+2,5 SD) en de bloeddruk 140/80 mmHg. Zij had een evidente vetafzetting op de romp en een buffalo hump. Er waren rode striae op buik, rug en benen (figuur 2a) en er bestond een forse overbeharing over het gehele lichaam. Het overige lichamelijk onderzoek toonde geen afwijkingen. Het puberteitsstadium volgens Tanner op grond van mammae en pubisbeharing was M5P6.
In een ongericht afgenomen bloedmonster om 17:00 uur bedroeg de serumcortisolspiegel 790 nmol/l (referentiewaarde: 150-350) en de serum-ACTH-waarde 0,9 pmol/l (referentiewaarde: 2,0-12,0). Onderzoek van 24-uursurine op vrij cortisol toonde bij herhaling sterk verhoogde waarden: 1500 en 4907 nmol/24 h (referentiewaarde: 30-250). Ook spiegels van vrij cortisol in speeksel waren verhoogd en lieten geen fysiologische variabiliteit over de dag zien (08:00 uur: 29,0 nmol/l; 16:00 uur: 35,0 nmol/l; 23:00 uur: 53,0 nmol/l). Dexamethasonremmingstests met lage en hoge doses lieten beide niet-supprimeerbare cortisolspiegels zien, met daarbij zeer lage ACTH-spiegels. Dit alles wees op een bijnierafwijking. Bij MRI van beide bijnieren werd een tumor gezien, die uitging van de linker bijnier.
Patiënte onderging een laparoscopische resectie, waarbij een tumor met een grootte van 3,5 × 3 × 1 cm in toto werd verwijderd. Histopathologisch onderzoek liet het beeld zien van een bijnierschorsadenoom. Het postoperatieve beloop was ongecompliceerd. Patiënte kreeg eerst suppletie met hydrocortison vanwege de onderdrukte cortisolspiegels in het bloed. In de loop van het navolgende jaar kon de hydrocortisonsuppletie geleidelijk worden uitgeslopen en uiteindelijk worden gestaakt. Anderhalf jaar na de diagnose is het gewicht van patiënte 57 kg en is haar uiterlijk vrijwel geheel genormaliseerd (zie figuur 2b).
Het syndroom van Cushing is een klinisch beeld veroorzaakt door een langdurige blootstelling aan een overmatige hoeveelheid cortisol. Daarbij is het normale feedbackmechanisme van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras verstoord en is het circadiane ritme van de cortisolsecretie, met een maximale waarde vroeg in de ochtend en een onmeetbare waarde om middernacht, verdwenen.1 Bij kinderen bestaan de klinische symptomen met name uit een afbuigende lengtegroei en een toename van het gewicht.2 Hirsutisme wordt bij 78 van de kinderen beschreven en acne bij ongeveer de helft.2
Oorzaken
Naar de oorzaken kan het syndroom van Cushing worden ingedeeld in ACTH-afhankelijke en ACTH-onafhankelijke vormen. Voorbeelden van ACTH-afhankelijke vormen zijn adenomen van de hypofyse (ziekte van Cushing) en ectopische secretie van ACTH, bijvoorbeeld uit bronchuscarcinoïden. ACTH-onafhankelijke vormen zijn onder andere adenomen en carcinomen van de bijnier en nodulaire bijnierhyperplasie. Daarnaast bestaan er nog bijzondere oorzaken, zoals ‘primaire gepigmenteerde nodulaire adrenocorticale ziekte’, hypercortisolisme door het syndroom van McCune-Albright en iatrogene vormen (tabel). Bij jonge kinderen wordt het syndroom van Cushing meestal veroorzaakt door een carcinoom of adenoom van de bijnier.3 Bij oudere kinderen en volwassenen is de oorzaak meestal de ziekte van Cushing.4
Diagnostiek
De diagnostiek van het syndroom van Cushing is gericht op de overmatige secretie van cortisol, het verlies van het feedbackmechanisme van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras en verstoring van het circadiane ritme van de cortisolsecretie. De beste en eenvoudigste methode om hypercortisolisme aan te tonen is het bepalen van vrij cortisol in 24-uursurine. De sensitiviteit en specificiteit van deze methode bedragen respectievelijk 100 en 98.5 De verstoring van het circadiane ritme van de cortisolsecretie kan onder andere worden aangetoond door het vinden van meetbare plasma- of speekselcortisolwaarden om middernacht.6 7 Het bepalen van de ochtendcortisolspiegel heeft bij de diagnostiek van het syndroom van Cushing weinig waarde, aangezien die spiegel een grote overlap toont tussen patiënten met het syndroom van Cushing en gezonde personen.8
De diagnose zal uiteindelijk worden bevestigd door het aantonen van het verstoorde feedbackmechanisme van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras. Een goede manier hiervoor is de suppressietest met een lage dosis dexamethason, die door Liddle in 1960 werd beschreven.9 Normaal gesproken zal in deze test de hypothalamus-hypofyse-bijnieras volledig worden onderdrukt. Het vinden van een meetbare ochtendcortisolwaarde op dag 3 van de test bevestigt de diagnose ‘syndroom van Cushing’.
Om te differentiëren tussen adrenale en hypofysaire oorzaken van het syndroom van Cushing kan men de test vervolgens met een hoge dosis dexamethason verrichten.9 Het vinden van een onderdrukte serumcortisolwaarde op dag 3 van de test wijst op een hypofysaire oorzaak: ziekte van Cushing.
Om een hypofysetumor aan te tonen en deze eventueel selectief te kunnen verwijderen, wordt veelal katheterisatie van de sinus cavernosus verricht.10 De reden hiervoor is dat 40-50 van de patiënten met de ziekte van Cushing een microadenoom heeft, dat niet aantoonbaar is op de MRI-scan.11 Bovendien wordt bij 10 van de gezonde populatie een zogenaamd hypofysair incidentaloom gevonden.12 Het vinden van een gradiënt tussen hypofysaire en perifere ACTH-waarden is indicatief voor de ziekte van Cushing.13 Daarnaast kan door deze techniek de plaats van de tumor in de hypofyse worden bepaald.
Therapie
De therapie voor patiënten met het syndroom van Cushing is uiteraard afhankelijk van het onderliggend lijden. Bij de ziekte van Cushing is de primaire therapie transsfenoïdale selectieve adenomectomie. Een recent onderzoek bij kinderen en adolescenten toont na operatie een remissie bij 60.14 Medicamenteuze behandeling van inoperabele vormen van de ziekte van Cushing met medicijnen die de steroïdbiosynthese remmen, wordt zelden bij kinderen toegepast. Eventueel kan men bilaterale adrenalectomie overwegen. Bilaterale adrenalectomie is daarnaast geïndiceerd bij patiënten met micro- of macronodulaire bijnierhyperplasie, terwijl unilaterale adrenalectomie moet worden verricht bij tumoren van de bijnier. Afhankelijk van de operatie is tijdelijke of blijvende suppletie met glucocorticoïden in de vorm van hydrocortison noodzakelijk. In geval van bilaterale adrenalectomie dient ook een mineralocorticoïd, fludrocortison, te worden gegeven.
Kinderen die zijn genezen van de ziekte van Cushing vertonen in het algemeen inhaalgroei, waarbij de meerderheid een eindlengte bereikt binnen het streeflengtegebied.15 Adipositas blijft echter een potentieel probleem, ook op de langere termijn.15 De botdichtheid na genezing van de ziekte van Cushing vertoont een normale variatie.16
Dames en Heren, aan de hand van 2 casussen hebben wij een overzicht gegeven van kliniek, oorzaken, diagnostiek en behandeling van het syndroom van Cushing bij kinderen. De voor het kind specifieke combinatie van lengtegroeiafbuiging en gewichtstoename is een vroeg herkenbaar symptoom. Het stellen van een definitieve classificerende diagnose is niet altijd even makkelijk en berust, behalve op de tijdige herkenning van klinische verschijnselen, op een reeks endocrinologische tests en laboratoriumbepalingen. Afhankelijk van de oorzaak kunnen kinderen na behandeling tijdelijk of blijvend bijnierinsufficiënt zijn en is suppletie met glucocorticoïden, bij voorkeur hydrocortison, en mineralocorticoïden geïndiceerd.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Literatuur
Trainer PJ, Grossman A. The diagnosis and differential diagnosis of Cushing’s syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 1991;34:317-30.
Magiakou MA, Mastorakos G, Oldfield EH, Gomez MT, Doppman JL, Cutler jr GB, et al. Cushing’s syndrome in children and adolescents. Presentation, diagnosis, and therapy. N Engl J Med. 1994;331:629-36.
Miller WL, Townsend JJ, Grumbach MM, Kaplan SL. An infant with Cushing’s disease due to an adrenocorticotropin-producing pituitary adenoma. J Clin Endocrinol Metab. 1979;48:1017-25.
Newell-Price J, Trainer P, Besser M, Grossman A. The diagnosis and differential diagnosis of Cushing’s syndrome and pseudo-Cushing’s states. Endocr Rev. 1998;19:647-72.
Mengden T, Hubmann P, Muller J, Greminger P, Vetter W. Urinary free cortisol vs. 17-hydroxycorticosteroids: a comparative study of their diagnostic value in Cushing’s syndrome. Clin Invest. 1992;70:545-8.
Newell-Price J, Trainer P, Perry L, Wass J, Grossman A, Besser M. A single sleeping midnight cortisol has 100 sensitivity for the diagnosis of Cushing’s syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 1995;43:545-50.
Raff H, Raff JL, Findling JW. Late-night salivary cortisol as a screening test for Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:2681-6.
Eddy RL, Jones AL, Gilliland PF, Ibarra jr JD, Thompson JQ, MacMurry jr JF. Cushing’s syndrome: a prospective study of diagnostic methods. Am J Med. 1973;55:621-30.
Liddle GW. Tests of pituitary-adrenal suppressibility in the diagnosis of Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1960;20:1539-60.
Teramoto A, Nemoto S, Takakura K, Sasaki Y, Machida T. Selective venous sampling directly from cavernous sinus in Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76:637-1.
Dwyer AJ, Frank JA, Doppman JL, Oldfield EH, Hickey AM, Cutler GB, et al. Pituitary adenomas in patients with Cushing disease: initial experience with Gd-DTPA-enhanced MR imaging. Radiology. 1987;163:421-6.
Hall WA, Luciano MG, Doppman JL, Patronas NJ, Oldfield EH. Pituitary magnetic resonance imaging in normal human volunteers: occult adenomas in the general population. Ann Intern Med. 1994;120:817-20.
Corrigan DF, Schaaf M, Whaley RA, Czerwinski CL, Earll JM. Selective venous sampling to differentiate ectopic ACTH secretion from pituitary Cushing’s syndrome. N Engl J Med. 1977;296:861-2.
Joshi SM, Hewitt RJ, Storr HL, Rezajooi K, Ellamushi H, Grossman AB, et al. Cushing’s disease in children and adolescents: 20 years of experience in a single neurosurgical center. Neurosurgery. 2005;57:281-5.
Davies JH, Storr HL, Davies K, Monson JP, Besser GM, Afshar F, et al. Final adult height and body mass index after cure of paediatric Cushing’s disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;62:466-72.
Scommegna S, Greening JP, Storr HL, Davies KM, Shaw NJ, Monson JP, et al. Bone mineral density at diagnosis and following successful treatment of pediatric Cushing’s disease. J Endocrinol Invest. 2005;28:231-5.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
(Geen onderwerp)
Rotterdam, december 2006,
De door collega Bocca et al. weergegeven diagnostiek verschilt op een aantal essentiële punten van de benadering die wij in hetzelfde nummer van het NTvG beschreven (2006:2345-9). Naar onze mening zijn er geen gegevens die aantonen dat de diagnostiek van het syndroom van Cushing bij kinderen anders dient te verlopen dan bij volwassenen.
Het bepalen van de concentratie van vrij cortisol in 24-uursurine wordt gepropageerd als de beste en eenvoudigste methode om hypercortisolisme vast te stellen, met een sensitiviteit van 100% en een specificiteit van 98%. Meerdere studies hebben echter aangetoond dat de specificiteit van deze test ongeveer 80% bedraagt en de sensitiviteit ongeveer 90%, mede doordat bij lichtere vormen van hypercortisolisme de 24-uurscortisolexcretie nog in het normale gebied ligt.1
Het aantonen van het verstoorde feedbackmechanisme kan eenvoudiger plaatsvinden middels de korte (1 nacht) dexamethasonsuppressietest met 1 mg. Met deze test, een aanpassing van de oorspronkelijke 3-daagse test, met een hogere dosis, volgens Liddle, is reeds vele jaren uitgebreide ervaring opgedaan.
Voor het onderscheid tussen adrenale (adrenocorticotroop hormoon(ACTH)-onafhankelijke) dan wel hypofysaire (ACTH-afhankelijke) oorzaken van het syndroom van Cushing volstaat het meten van de plasma-ACTH-concentratie, en is geen hoge-dosisdexamethasontest noodzakelijk. In uitzonderlijke gevallen van lage, maar niet volledig onderdrukte ACTH-waarden kan een test met corticotropinevrijmakend hormoon (CRH) worden uitgevoerd. Zoals Bocca et al. elders (2006:2390-3) beschrijven, heeft de hoge-dosisdexamethasontest wel een plaats bij de diagnostiek van primair gepigmenteerde bijnierhyperplasie in het kader van het carney-complex, waarbij een paradoxale stijging van de cortisolconcentratie wordt gezien.
Tenslotte dient bij de interpretatie van ACTH-bepalingen bij bloedafname uit de sinus petrosus inferior en de plaats van het adenoom in de hypofyse rekening gehouden te worden met anatomische variaties van de veneuze afvloed vanuit de hypofyse dan wel het mogelijke bestaan van dwarsverbindingen tussen links en rechts. Hierdoor vindt er in 20% van de gevallen geen correcte links- of rechtszijdige lokalisatie plaats.1
Newell-Price J, Trainer P, Besser M, Grossman A. The diagnosis and differential diagnosis of Cushing’s syndrome and pseudo-Cushing’s states. Endocr Rev. 1998;19:647-72.
(Geen onderwerp)
Groningen, januari 2007,
Het stellen van een definitieve classificerende diagnose is ook bij kinderen lastig. In tegenstelling tot bij volwassenen is bij kinderen de klinische parameter van de gestoorde lengtegroei in combinatie met gewichtstoename een zeer gevoelige en vroege indicator voor de aanwezigheid van het syndroom van Cushing.1 Mede doordat het om een zeldzame aandoening op de kinderleeftijd gaat, is er weinig literatuur voorhanden die de verschillende tests met elkaar vergelijkt. Echter, het is wel onze ervaring dat deze klinische symptomen ons eerder aan de diagnose ‘hypercortisolisme’ doen denken dan de resultaten van het endocrinologische onderzoek op dat moment laten zien. Door progressie van de aandoening wordt de diagnose pas later gesteld.
Het bepalen van de concentratie vrij cortisol in 24-uursurine is met name een screeningsmethode om hypercortisolisme aan te tonen. Het klopt dat er in de literatuur hierover een wisselende sensitiviteit en specificiteit worden opgegeven. Deze zijn mede afhankelijk van de gebruikte bepalingsmethode.2 Door het onderzoeken van meerdere porties 24-uursurine zal de sensitiviteit van deze bepaling toenemen. Ook de korte 1-mg-dexamethasonsuppressietest blijft een screeningstest met een specificiteit van slechts 87,5%.3 De specificiteit van de suppressietest gedurende 48 h, waarbij elke 6 h 0,5 mg dexamethason wordt gegeven, wordt veel hoger gerapporteerd (97-100%) en deze wordt daarom ook gepropageerd.3 Bovendien is de waarde van dit onderzoek recent ook bij kinderen beschreven.4 Over de waarde van de hoge-dosisdexamethasonsuppressietest valt inderdaad te twisten. Wanneer lage, niet onderdrukte ACTH-waarden worden gevonden, kan deze test van waarde zijn, ook omdat deze poliklinisch kan worden uitgevoerd. Dit in tegenstelling tot de CRH-test. Wat betreft de interpretatie van sinus-petrosussampling en de plaats van het adenoom in de hypofyse, dient uiteraard rekening te worden gehouden met anatomische variaties. Het is recent echter aangetoond dat deze techniek bij kinderen heeft geleid tot een hoger percentage genezing.5
Magiakou MA, Mastorakos G, Oldfield EH, Gomez MT, Doppman JL, Cutler jr GB, et al. Cushing’s syndrome in children and adolescents. Presentation, diagnosis, and therapy. N Engl J Med. 1994;331:629-36.
Taylor RL, Machacek D, Singh RJ. Validation of a high-throughput liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for urinary cortisol and cortisone. Clin Chem. 2002;48:1511-9.
Newell-Price J, Trainer P, Besser M, Grossman A. The diagnosis and differential diagnosis of Cushing’s syndrome and pseudo-Cushing’s states. Endocr Rev. 1998;19:647-72.
Dias R, Storr HL, Perry LA, Isidori AM, Grossman AB, Savage MO. The discriminatory value of the low-dose dexamethasone suppression test in the investigation of paediatric Cushing’s syndrome. Horm Res. 2006;65:159-62.
Storr HL, Afshar F, Matson M, Sabin I, Davies KM, Evanson J, et al. Factors influencing cure by transsphenoidal selective adenomectomy in paediatric Cushing’s disease. Eur J Endocrinol. 2005;152:825-33.