Effecten en kosten van adjuvante chemotherapie bij operabele lymfklierpositieve borstkanker met HER2/neu-overexpressie

Nijmegen, mei 2006,

Collega’s Vos et al. besteden terecht aandacht aan de sterk gestegen kosten van de behandeling van patiënten met mammacarcinoom die overexpressie laten zien van humane epidermale-groeifactorreceptor-2- (HER2)/neu (2006:776-80). In hun commentaar wijzen collega’s Willemse en De Vries eveneens terecht op het belang van het verschil in budgetten voor diagnostiek en therapie (2006:770-5). Indien de patholoog de optimale fluorescentie-in-situhybridisatie(FISH)-methode gebruikt bij alle patiënten met borstkanker zullen hierdoor minder patiënten met trastuzumab behandeld hoeven te worden. In het Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen, wordt vanaf 1 januari 2005 de HER2/neu-status van alle mammacarcinomen bepaald met alleen de FISH-methode (kopieaantal van zowel het HER2/neu-gen als het centromeer van chromosoom 17), zodat genamplificatie ondubbelzinnig kan worden bepaald. Onze data laten een genamplificatie van HER2/neu zien in slechts 13,2% van de gevallen, overeenkomend met recent gepubliceerde data.1 Dit betekent dat in de huidige situatie, waarbij de HER2/neu-status primair bepaald wordt met immuunhistochemisch onderzoek (IHC) (een score van 3+ is positief), een hoog percentage van de gevallen fout-positief zal worden beoordeeld (met IHC is de beschreven HER2/neu-positiviteit 20-30%).

De recent geïntroduceerde nieuwe techniek, chromogene in-situ-hybridisatie (CISH) voor een intermediair IHC-resultaat (score 2+), is niet geheel betrouwbaar. Met deze techniek wordt meestal alleen gekeken naar het aantal kopieën van HER2/neu. Hierdoor wordt slechts beperkt rekening gehouden met polysomie van chromosoom 17 (> 2 kopieën van chromosoom 17 en daarmee van het HER2/neu-gen), een frequent voorkomende situatie bij het mammacarcinoom.2 In onze patiëntengroep wordt polysomie van chromosoom 17 (gemiddeld aantal kopieën ≥ 2,5) aangetroffen in 31,8% van alle gevallen. Zou gebruik worden gemaakt van de CISH-methode (positief bij ≥ 5 kopieën van HER2/neu), dan zou 3,3% van alle gevallen fout-positief zijn. Polysomie zonder HER2/neu-genamplificatie is niet gecorreleerd met een HER2/neu-‘messenger’-RNA overexpressie, dit in tegenstelling tot de gevallen met HER2/neu-genamplificatie. Een biologische betekenis van polysomie voor de HER2/neu-status is derhalve onwaarschijnlijk.2 Daar staat tegenover dat met de CISH-methode gevallen met een laag amplificatieniveau van HER2/neu niet worden herkend, hetgeen in onze patiëntengroep leidde tot een fout-negatief percentage van 2,6 van alle gevallen.

Onzes inziens hebben mammacarcinoompatiënten recht op de betrouwbaarste test voor de bepaling van de HER2/neu-status, namelijk de FISH-test. Dat dit tevens gepaard gaat met een aanzienlijke kostenbesparing voor de adjuvante systemische therapie is een additionele reden om deze test voor alle patiënten met een mammacarcinoom in te voeren. De hiermee gepaard gaande kostenverhoging voor de afdelingen Pathologie wordt meer dan voldoende gecompenseerd door de verlaging van de kosten voor de systemische therapie. Echter, de nu meestal nog gescheiden budgetten voor diagnostiek en therapie binnen de ziekenhuizen dienen dan wel te worden geïntegreerd. Dit is in het belang van de mammacarcinoompatiënten in het bijzonder en de gezondheidszorg in het algemeen.

Amsterdam, mei 2006,

Collega’s Bult et al. gaan in op de methoden om de HER2-status van een tumor vast te stellen. Aangezien deze methoden op het werkterrein van de pathologie liggen, is dit antwoord mede opgesteld door de twee pathologen in ons instituut, die vertrouwd zijn met het verrichten van HER2-bepalingen.

Wereldwijd worden in de meeste laboratoria protocollen gevolgd waarbij de HER2-eiwitexpressie eerst met immuunhistochemie wordt vastgesteld; bij een niet met zekerheid te interpreteren kleuringsresultaat wordt vervolgens een FISH of CISH verricht om vast te stellen of het HER2-gen geamplificeerd is. Bult et al. zijn van mening dat het beter zou zijn om uitsluitend met behulp van FISH de HER2-status te testen en geven een – theoretische – berekening van het percentage fout-positieve en fout-negatieve HER2-testresultaten als andere methoden worden toegepast. Zij baseren dat op hun eigen – relatief beperkte – ervaring met FISH-bepalingen en beschouwen die als gouden standaard, zonder een directe vergelijking met andere methoden uitgevoerd te hebben. Het is niet wetenschappelijk om de eigen relatief beperkte ervaringen met FISH-tests te gebruiken als gouden standaard.

Therapie met trastuzumab is gericht tegen het HER2-eiwit en de belangrijkste vraag is daarom of er overexpressie is van dit eiwit. Deze overexpressie kan het best met behulp van IHC worden vastgesteld. De ervaring is dat met IHC betrouwbare resultaten worden verkregen als er een voldoende groot aantal tests in een laboratorium wordt uitgevoerd.1-4 Het uitvoeren van tenminste 250 HER2-tests per jaar lijkt daarbij een minimum om betrouwbare resultaten te verkrijgen. Bij een geringer aantal kan het percentage fout-positieve uitslagen meer dan 10 zijn, en dit kan zelfs oplopen naar 30; over fout-negatieve testuitslagen is minder bekend, maar ook deze zullen zeker vóórkomen. Over de betrouwbaarheid van FISH zijn minder cijfers beschikbaar, maar aangezien FISH een complexere methode is dan IHC, zal ook hier het percentage fout-positieve en -negatieve resultaten hoog zijn als laboratoria niet veel ervaring hebben (opnieuw zal 250 tests per jaar een redelijke minimumvereiste zijn). Het is om deze redenen niet verstandig om van de wereldwijd geaccepteerde standaard van IHC als eerste test af te stappen.

Bult et al. stellen tevens dat CISH minder betrouwbaar is dan FISH. Dit berust echter op een onjuiste interpretatie van hun eigen – beperkte – onderzoeksgegevens. Grote studies tonen bij meer dan 95% van de tumoren een perfecte correlatie tussen CISH en FISH om HER2-amplificatie vast te stellen.5 6 De grootste discrepanties tussen FISH en CISH worden gevonden in de categorie tumoren waarbij de HER2-ratio gemeten met een FISH-test rond de 2,0 ligt. Gebleken is dat ook de interobservervariabiliteit aanzienlijk is in deze categorie wanneer meerdere laboratoria alle dezelfde FISH-test gebruiken.7 Conclusies over de interpretatie van het testresultaat bij deze categorie zijn om die reden nog niet met zekerheid te geven en dit is een belangrijk gebied voor toekomstig onderzoek.

Wij delen de zorg van Bult et al. wat betreft de kwaliteitsborging van de HER2-statusbepalingen; deze zorg geldt overigens ook voor de betrouwbaarheid van het vaststellen van de oestrogeenreceptor- en progesteronreceptorstatus. In het licht van de grote consequenties van deze testuitslagen voor de behandeling van patiënten met mammacarcinoom is het van groot belang dat in Nederland een adequaat kwaliteitssysteem wordt ontwikkeld om de betrouwbaarheid van deze tests in alle laboratoria te waarborgen. Hieraan wordt reeds gewerkt; opvoering van de activiteiten op dit gebied is naar onze mening gewenst en wordt mede door ons nagestreefd.

Groningen, mei 2006,

Collega’s Bult et al. beschouwen FISH superieur aan IHC voor een betrouwbare bepaling van de HER2/neu-status bij mammacarcinoom. Zij illustreren dit met eigen onderzoek. Echter, ook bij FISH is sprake van variabiliteit in en tussen laboratoria,1 van sensitiviteit die verschilt per bepalingskit2 en van het missen van HER2-amplificatie door tumorheterogeniteit (eigen observatie). Daardoor is noch de sensitiviteit noch de specificiteit van FISH 100%. Ook de predictie van de tumorrespons op trastuzumab blijkt niet beter met FISH dan met IHC.3 Een probleem van CISH zou polysomie van chromosoom 17 zijn en vóórkomen in een onwaarschijnlijk hoog percentage van 31,8. Dit zou dan moeten leiden tot een discordantie van circa 30% tussen FISH en CISH. De concordantie tussen deze bepalingen in een groep van 275 invasieve mammacarcinomen uit het Universitair Medisch Centrum Groningen bedroeg echter 96,3% (kappa = 0,85; 95%-BI: 0,80-0,90), vergelijkbaar met andere studies.4 Ook zijn onze overige bevindingen verschillend, maar vergelijkbaar met de literatuur.4 Zo werd bij een IHC-score van 3+ met FISH en CISH altijd genamplificatie aangetroffen, maar bij een IHC-score van 0/1+ slechts bij 2,1%. Het is daarom onwaarschijnlijk dat FISH significant betrouwbaarder is dan IHC, zowel bij de scores van 0 en 1+ als bij de score van 3+, mits IHC verricht wordt volgens de richtlijn ‘Behandeling van het mammacarcinoom’ (www.oncoline.nl). In de resterende groep met een IHC-score van 2+, die 10-20% omvat (in onze groep 11,2%), dient wel FISH of CISH gedaan te worden. Omdat een veelal geautomatiseerde IHC-bepaling minder dan de helft kost dan een veelal handmatige FISH- of CISH-bepaling, is het raadzaam en kostenefficiënt om eerst IHC toe te passen en pas FISH of CISH te verrichten bij de kleine groep mammacarcinomen met een IHC-score van 2+.