Samenvatting
Bij een prematuur geboren jongen van consanguïene ouders werd restrictieve dermopathie gediagnosticeerd. Dat is een zelden beschreven, letale, aangeboren huidaandoening. De diagnose was gebaseerd op klinische en histopathologische gronden: gefixeerde gelaatsuitdrukking (zogenaamd ‘porseleinen gelaat’) met lateraal schuin naar beneden staande ooglidspleten, microstomie met de mond in ‘O’-positie, micrognathie en laaggeplaatste, naar achteren gekantelde oren, prominente huidvaten, en contracturen in alle gewrichten; histopathologisch onderzoek van een huidbiopt liet een vlakke epidermis en een relatief dunne dermis zien met afwijkende opbouw van het dermale bindweefsel, waarbij de collageenvezels een enigszins horizontale rangschikking toonden, parallel aan de epidermis, en de hoeveelheid elastinevezels sterk verlaagd was. Er waren diverse adnexstructuren aanwezig, maar de haarfollikels hadden een abortief aspect. Mede dankzij een aangetoonde homozygote mutatie in het zogenaamde ZMPSTE24-gen bij de hier beschreven patiënt werd aannemelijk dat restrictieve dermopathie een autosomaal recessieve laminopathie is, verwant aan progeria. Vergroting van de klinische herkenbaarheid kan een bijdrage leveren aan een vermindering van de vermeende onderrapportage, zodat verder onderzoek mogelijk wordt.
Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:2062-6
artikel
Inleiding
Restrictieve dermopathie is een weinig beschreven, letale, congenitale huidaandoening. In Nederland werden door de Dutch Task Force on Genodermatology in 8 jaar 12 gevallen gerapporteerd.1 Internationaal zijn ongeveer 40 kinderen met deze aandoening beschreven. Onduidelijk is of de aandoening zeldzaam is of dat er wellicht onderrapportage is. In dit artikel beschrijven wij een kind met restrictieve dermopathie.
ziektegeschiedenis
Patiënt A was het 6e kind van gezonde consanguïene Nederlandse ouders. In de familie kwamen geen erfelijke aandoeningen voor, met name geen huidaandoeningen. De moeder was ten tijde van de bevalling 32 jaar en had in haar voorgeschiedenis geen vroegtijdig overleden kinderen of miskramen. Er was geen medicatiegebruik of overmatige inname van genotmiddelen tijdens de zwangerschap. De zwangerschap verliep ongecompliceerd tot de 27e week, toen spontaan de vliezen braken. Tot dat moment had de moeder normale kindsbewegingen gevoeld. Bij een termijn van 31 2/7 weken kwam de partus spontaan op gang en werd in een regionaal ziekenhuis na een ongecompliceerde bevalling een jongen geboren met een goede start: Apgar-scores van respectievelijk 6 en 9 na 1 en 5 min. Er waren geen aanwijzingen voor infectie. Wel was opvallend dat er nog een grote hoeveelheid vruchtwater aanwezig was, ondanks het vroegtijdig breken van de vliezen, hetgeen zou kunnen duiden op een eerder aanwezig polyhydramnion. De placenta was oedemateus en de navelstreng opvallend kort. Post partum viel op dat het kind bewegingsbeperking had van de ledematen, en de huid een glanzend aspect toonde. De kinderarts constateerde meerdere dysmorfieën, waarna het kind voor nadere diagnostiek werd overgeplaatst naar ons ziekenhuis.
Bij opname op de afdeling Neonatologie werd bij lichamelijk onderzoek een rozerode premature zuigeling gezien, conform de amenorroeduur. Het geboortegewicht bedroeg 1280 g (P20), de schedelomvang 27 cm (P75). Opvallend was dat het kind onbehagen aangaf, met name bij aanraken. Hij had een gefixeerde gelaatsuitdrukking met lateraal schuin naar beneden staande ooglidspleten. Er bestond een microstomie met de mond in ‘O’-positie, en een micrognathie met zowel in de maxilla als de mandibula twee neonatale tanden. De fontanel was opvallend wijd. De oren waren laaggeplaatst en naar achteren gekanteld. Over hart en longen werden geen bijzonderheden gehoord en er was geen hepatosplenomegalie.
De huid was opvallend rigide met oppervlakkige erosies op ellebogen, buik en gelaat en fissuren in de hals en oksels. Er was een opvallend prominente huidvasculatuur en er waren contracturen in alle gewrichten ten gevolge van mechanische belemmering door de strakke huid (figuur 1). Echografisch onderzoek van de buik liet geen orgaanafwijkingen zien, maar bij echografisch onderzoek van het hart werd een klein atriumseptumdefect gezien in een verder anatomisch en functioneel niet-afwijkend hart. Een röntgenfoto van de thorax toonde dysplastische claviculae en scapulae alsmede extreem gebogen, verkorte ribben, leidend tot een klokvormige thorax (figuur 2). Echo-encefalografisch onderzoek liet geen intracraniële afwijkingen zien. Histopathologisch onderzoek van een huidbiopt liet een vlakke epidermis en een relatief dunne dermis zien met afwijkende opbouw van het dermale bindweefsel, waarbij de collageenvezels een enigszins horizontale rangschikking toonden, parallel aan de epidermis, en de hoeveelheid elastinevezels sterk verlaagd was. Er waren diverse adnexstructuren aanwezig. De zweetklieren leken nagenoeg normaal aangelegd, maar de haarfollikels hadden een abortief aspect (figuur 3).
Op basis van het klinische beeld en de histologische bevindingen in het huidbiopt werd de diagnose ‘restrictieve dermopathie’ gesteld. In overleg met de ouders werd besloten tot een palliatief beleid. De patiënt overleed op de 7e dag ten gevolge van respiratoire insufficiëntie. Obductie werd niet toegestaan.
Histopathologisch onderzoek van de placenta en de vruchtvliezen toonde een grote placenta met een relatief korte navelstreng van 26 cm, die veel kronkelingen vertoonde. De amnionbekleding was afwezig en het onderliggend bindweefsel had een afwijkend, verdikt, glazig aspect. De placenta toonde naast een wat ouder infarct een duidelijke rijpingsstoornis waarbij goed ontwikkelde vasculosyncitiële membranen ontbraken en trofoblastknoppen aanwezig waren.
In onderzoeksverband werd DNA-materiaal ingestuurd naar het laboratorium van de Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, VS. Daar stelde men een homozygote mutatie in het zogenaamde ZMPSTE24-gen vast bij de patiënt, alsmede bij beide ouders een heterozygote mutatie, en derhalve dragerschap.2
beschouwing
Letale genodermatosen zoals restrictieve dermopathie, in de databank van erfelijke aandoeningen ‘Mendelian Inheritance in Man’ bekend onder nummer 275210 (www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=275210), zijn de laatste jaren weinig beschreven. Het klinisch beeld van restrictieve dermopathie werd het eerst beschreven in 1929 door de Duitser Antoine.3 In 1986 introduceerden Witt et al. de term ‘restrictieve dermopathie’.4 Sindsdien zijn er enige tientallen casussen wereldwijd beschreven. De Dutch Task Force on Genodermatology beschrijft een groep van 12 patiënten met restrictieve dermopathie, die werd verzameld in een periode van 8 jaar; men concludeert dat dit suggestief is voor onderrapportage.1
Kliniek
Het klinische patroon van restrictieve dermopathie is opvallend uniform. Bijna altijd worden een polyhydramnion met intra-uteriene groeiretardatie en verminderde foetale bewegingen beschreven, met vroegtijdig breken van de vliezen en premature partus tussen de 29 en 37 weken (gemiddeld 31 weken), zoals bij onze patiënt. Ook de fysieke kenmerken vertonen een opvallende overeenkomst en bieden daarmee een handvat voor klinische herkenning (tabel). Een strakke, dunne, transparante huid, die spontaan scheurt in huidplooien, met multipele contracturen, en verder skeletdysplasieën en een kenmerkend gelaat – als van een porseleinen pop – zijn terugkerende bevindingen. De gemiddelde overlevingsduur bedraagt enkele dagen. Geen van de beschreven kinderen leefde langer dan 4 maanden.
Pathogenese en genetica
Restrictieve dermopathie kan beschouwd worden als één van de oorzaken van de zogenaamde foetale akinesie-deformatiesequentie (FADS).5 Hierbij ontstaan deformiteiten als gevolg van mechanische beperking.
Over de pathogenese van restrictieve dermopathie zijn de afgelopen decennia meerdere hypothesen opgesteld, waaronder die van een fibroblastendisfunctie.6 Restrictieve dermopathie wordt beschouwd als een autosomaal recessief overervende aandoening, gezien de prevalentie ervan in families met consanguïene ouders. Recent zijn er nieuwe inzichten ontstaan omtrent de genetische achtergrond van restrictieve dermopathie. De verschijnselen van restrictieve dermopathie lijken op de verschijnselen van het Hutchinson-Gilford-syndroom, de klassieke vorm van progeria, dat is premature veroudering. Bij patiënten met deze vorm van progeria zijn mutaties gevonden in het LMNA-gen, dat codeert voor 4 typen lamine, waaronder lamine A. Laminen vormen de nucleaire lamina, een draadvormige structuur die een verbinding vormt tussen de binnenste nucleaire membraan en chromatine. Gezien de gelijkenis met progeria werd bij 9 patiënten met restrictieve dermopathie DNA-onderzoek verricht naar mutaties in het LMNA-gen.7 Bij 2 atypische patiënten werd een heterozygote mutatie in LMNA gevonden. Als vervolgstap werd bij de overige 7 patiënten met typische restrictieve dermopathie DNA-onderzoek naar mutaties in het ZMPSTE24-gen verricht. Dit gen codeert voor een eiwit dat is betrokken bij het posttranslatieproces van de lamine-A-voorloper. Bij alle 7 patiënten met typische restrictieve dermopathie werd een pathogene heterozygote mutatie gevonden.
De gevonden mutatie lijkt echter het fenotype van de patiënten met restrictieve dermopathie niet voldoende te verklaren, omdat bij 5 van de 7 patiënten de mutatie slechts bij één van de niet-aangedane ouders werd teruggevonden. De conclusie was dat het zou gaan om een digene aandoening, dat wil zeggen dat mutaties in 2 verschillende genen nodig zijn om de ziekte tot expressie te laten komen. Echter, genetisch onderzoek bij de hier beschreven patiënt en zijn familie liet een heterozygote mutatie in het gen ZMPSTE24 bij beide ouders zien, alsmede een homozygote mutatie bij de patiënt. Hiermee lijkt in dit geval een autosomaal recessief overervingpatroon bewezen.
Onze bevindingen ondersteunen de veronderstelling dat restrictieve dermopathie beschouwd kan worden als een monogene, autosomaal recessieve laminopathie, veroorzaakt door ZMPSTE24-mutaties, welke tot een accumulatie van de lamine-A-voorloper (prelamine A) leiden.2
Opsporing van de ziekte
Op dit moment is restrictieve dermopathie antenataal niet goed te detecteren. Echografisch is pas vanaf het eind van het 2e trimester een afwijkend foetaal bewegingspatroon aantoonbaar, met verlengde perioden van foetale rust en plotse schokkerige bewegingen. Als vorm van antenataal onderzoek bleek echografie van het foetale bewegingspatroon een matige voorspeller van de aanwezigheid van restrictieve dermopathie.8 Ook histopathologisch onderzoek van een prenataal genomen huidbiopt rond de 18e-20e zwangerschapsweek is niet betrouwbaar als prenatale diagnostiek van restrictieve dermopathie, daar de kenmerkende histologische afwijkingen pas na de 22e-24e week zichtbaar worden.9 10 Aangezien het prelamine A in normale cellen niet detecteerbaar is, kan mogelijk in de nabije toekomst een combinatie van een immunofluorescentieassay voor prelamine A en DNA-onderzoek op amniocyten of chorionvilli aangeboden worden als vorm van prenataal onderzoek. Waarschijnlijk wordt dan ook preïmplantatiegenetische diagnostiek mogelijk en wellicht genetisch familieonderzoek.
conclusie
Restrictieve dermopathie is een zeldzame, letale genodermatose, waarvan recent ontdekt is dat het om een monogene, autosomaal recessieve aandoening gaat, mede dankzij de hier beschreven casus. Aangezien onderrapportage vermoed wordt, is het belangrijk om de klinische herkenbaarheid van het ziektebeeld te vergroten, zodat verder onderzoek mogelijk wordt.
E.A.Neefjes-Borst, patholoog, IJsselmeerziekenhuis te Lelystad beschreef de placenta en de navelstreng en dr.E.H.Jaspars, patholoog, VU Medisch Centrum het huidbiopt; de laatste stelde tevens figuur 3 ter beschikking.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Literatuur
Sillevis Smitt JH, Asperen CJ van, Niessen CM, Beemer FA, Essen AJ van, Hulsmans RF, et al. Restrictive dermopathy. Report of 12 cases. Dutch Task Force on Genodermatology. Arch Dermatol 1998;134:577-9.
Moulson CL, Go G, Gardner JM, Wal AC van der, Sillevis Smitt JH, Hagen JM van, et al. Homozygous and compound heterozygous mutations in ZMPSTE24 cause the laminopathy restrictive dermopathy. J Invest Dermatol ter perse.
Antoine T. Ein Fall von allgemeiner, angeborener Hautatrophie. Monatschr Geburtsh Gynäkol 1929;81:276-83.
Witt DR, Hayden MR, Holbrook KA, Dale BA, Baldwin VJ, Taylor GP. Restrictive dermopathy: a newly recognized autosomal recessive skin dysplasia. Am J Med Genet 1986;24:631-48.
Witters I, Moerman P, Fryns JP. Fetal akinesia deformation sequence: a study of 30 consecutive in utero diagnoses. Am J Med Genet 2002;113:23-8.
Nijsten TE, Moor A de, Colpaert CG, Robert K, Mahieu LM, Lambert J. Restrictive dermopathy: a case report and a critical review of all hypotheses of its origin. Pediatr Dermatol 2002;19:67-72.
Navarro CL, De Sandre-Giovannoli A, Bernard R, Boccaccio I, Boyer A, Geneviève D, et al. Lamin A and ZMPSTE24 (FACE-1) defects cause nuclear disorganization and identify restrictive dermopathy as a lethal neonatal laminopathy. Hum Mol Genet 2004;13:2493-503.
Mulder EJ, Beemer FA, Stoutenbeek P. Restrictive dermopathy and fetal behaviour. Prenat Diagn 2001;21:581-5.
Hamel BC, Happle R, Steylen PM, Kollée LA, Stekhoven JH, Nijhuis JG, et al. False-negative prenatal diagnosis of restrictive dermopathy. Am J Med Genet 1992;44:824-6.
Mau U, Kendziorra H, Kaiser P, Enders H. Restrictive dermopathy: report and review. Am J Med Genet 1997;71:179-85.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
(Geen onderwerp)
Zwolle, september 2005,
Straver et al. (2005:2062-6) maken melding van een weinig beschreven, zeldzame en letale congenitale huidaandoening, die antenataal niet goed te detecteren is. Echoscopisch onderzoek van het foetale bewegingspatroon bleek een matige voorspeller. Wat betreft deze antenatale detectie zouden wij willen wijzen op een consistente neonatale bevinding die ook antenataal reeds opgemerkt kan worden, te weten de O-positie van de mond. Deze O-positie van de mond als persisterende echoscopische bevinding beschreven wij reeds als een echoscopische marker van dit ziektebeeld.1
Stege JG van der, Straaten HL van, Wal AC van der, Eyck J van. Restrictive dermopathy and associated prenatal ultrasound findings: case report. Ultrasound Obstet Gynecol. 1997;10:140-1.
(Geen onderwerp)
Amsterdam, oktober 2005,
Wij danken collegae Van der Stege et al. voor hun opmerking. In de door hen beschreven casus viel een persisterende open mond op bij antenataal verricht echoscopisch onderzoek, hetgeen een marker zou kunnen zijn voor restrictieve huidziekten zoals restrictieve dermopathie.1 Deze bevinding wordt echter niet overal consistent gemeld en er bestaat een gerede kans op fout-negatieve bevindingen.2 3 Zeer recent werd het gendefect gelokaliseerd, waar de door ons beschreven casus aan heeft bijgedragen.4 Een consistent open mond (O-positie) als persisterende antenatale echoscopische bevinding zou aanleiding kunnen zijn om deze genetische diagnostiek uit te voeren.
Stege JG van der, Straaten HL van, Wal AC van der, Eyck J van. Restrictive dermopathy and associated prenatal ultrasound findings: case report. Ultrasound Obstet Gynecol. 1997;10:140-1.
Mulder EJ, Beemer FA, Stoutenbeek P. Restrictive dermopathy and fetal behaviour. Prenat Diagn. 2001;21:581-5.
Hamel BC, Happle R, Steylen PM, Kollée LA, Stekhoven JH, Nijhuis JG, et al. False-negative prenatal diagnosis of restrictive dermopathy. Am J Med Genet. 1992;44:824-6.
Moulson CL, Go G, Gardner JM, Wal AC van der, Sillevis Smitt JH, Hagen M van, et al. Homozygous and compound heterozygous mutations in ZMPSTE24 cause the laminopathy restrictive dermopathy. J Invest Dermatol. 2005;125:913-9.