Statinen: voorlopig niet als regel maximaal doseren

Groningen, september 2005,

Wij menen dat het commentaar van collega Smulders (2005:1876-8) een te eenzijdig licht werpt op de mogelijke nadelen van een hoge dosering statinen en volkomen los is komen te staan van het voordeel van het behalen van cholesterolstreefwaarden. Wij zouden Smulders willen wijzen op de recente toevoeging aan de Amerikaanse richtlijnen van het National Cholesterol Education Program (NCEP) uit 2004 (ATP III-R).1 In dit recente document wordt een groep patiënten gespecificeerd bij wie men zou moeten streven naar een LDL-cholesterolconcentratie lager dan 1,8 mmol/l. Het klinisch belang van het daadwerkelijk toepassen van deze nieuwe richtlijnen werd zelfs recentelijk nog bevestigd in een grote longitudinale cohort van 19.437 mensen.2 De door de auteur aangehaalde ‘Pravastatin or atorvastatin evaluation and infection therapy’(PROVE-IT)-studie (opgezet door Bristol-Myers Squibb, de firma die pravastatine op de markt bracht) laat zien dat behandeling met pravastatine 40 mg inferieur is aan behandeling met atorvastatine 80 mg voor het voorkómen van sterfte en cardiovasculaire gebeurtenissen. Bovendien behaalde slechts 22% van de patiënten met pravastatine 40 mg de zojuist aangehaalde streefwaarde; voor de patiënten met atorvastatine 80 mg gold dat voor 72%.3

Voorts is de stellingname van Smulders dat er geen voordeel lijkt te zijn bij hooggedoseerde statinen bij ouderen (> 65 jaar) ongefundeerd. Dit wordt zeker niet ondersteund door de aangehaalde subgroepanalysen van de PROVE-IT-studie (deze lieten namelijk geen interactie met de behandeling zien).

Met de conclusie van Smulders over de ‘Treat to new targets’(TNT)-studieresultaten hebben wij ook moeite. Dat er ten gevolge van bijwerkingen geen verbetering valt te behalen in de totale mortaliteit is onzes inziens pertinent onjuist. De TNT-studie had een ‘power’ van nog geen 40% voor totale-sterfteverschillen; conclusies trekken is hier dus niet mogelijk.

Wij zijn van mening dat het onterecht is om artsen en patiënten angst aan te jagen voor hoge doseringen statinen, zeker wanneer met een lagere dosering de streefwaarden niet gehaald worden. Juist dan moet worden overgestapt op hogere doseringen of zou toevoeging van additionele cholesterolverlagende medicatie, zoals een cholesterolabsorptieremmer, overwogen moeten worden.

Amsterdam, oktober 2005,

Ik dank de collega’s Van der Harst et al. voor hun reactie, waaruit helaas niet kan worden opgemaakt of zij mijn conclusie delen dat het streven naar lage LDL-cholesterolwaarden (bijvoorbeeld: < 1,8 mmol/l) met hoge statinedoseringen voorbehouden is aan groepen met een zeer hoog risico. Bovendien citeren zij niet overal zorgvuldig uit de literatuur of mijn commentaar.

In de NCEP-richtlijnen wordt benadrukt dat LDL-cholesterolverlaging tot 2,6 mmol/l de algemene aanbeveling is, terwijl een streefwaarde van < 1,8 mmol/l vanwege gebrek aan bewijs slechts als ‘optie bij zeer-hoogrisicogroepen’ moet worden beschouwd.1 De criteria op grond waarvan men verdere cholesterolverlaging kan overwegen komen redelijk overeen met die ik noemde: aanwezigheid van hart-vaatziekten met meervoudige risicofactoren of slecht gecontroleerde andere risicofactoren. De NCEP voegt daaraan toe ‘kenmerken van het metabool syndroom’ en ‘acuut coronair syndroom’, maar benadrukt dat meer onderzoek moet plaatsvinden om deze overwegingen tot aanbevelingen te kunnen promoveren. De NCEP-richtlijnen zijn dus niet zo stellig als wordt gesuggereerd. Ook in het geciteerde cohortonderzoek was de LDL-cholesterolstreefwaarde van < 1,8 mmol/l ‘optioneel bij patiënten met een acuut sterk verhoogd risico’ en was het onduidelijk hoe vaak deze streefwaarde werd toegepast.2 Om dit artikel te gebruiken om de lage streefwaarde te ondersteunen is mijns inziens dan ook onjuist.

De beperkingen van het PROVE-IT-onderzoek heb ik besproken in het commentaar. De analyse in de vooraf gedefinieerde subgroep van patiënten ouder dan 65 jaar liet in dit onderzoek geen enkel voordeel van een hoge statinedosering zien. Men moet inderdaad bescheiden zijn bij de interpretatie van subgroepanalysen: deze zijn hypothesegenererend en zelden conclusief. Echter, negeren is evenmin aanbevelenswaardig. Klinische trials worden zelden ontworpen om voldoende power voor subgroepanalysen te hebben en afwezigheid van bewijs (voor interactie) moet hier dus niet worden verward met bewijs van afwezigheid.3 De subgroepbevindingen in het PROVE-IT-onderzoek vragen om apart onderzoek bij ouderen en blijven tot dan een punt van aandacht.

Het netto-eindresultaat van een klinische trial is een som van gunstige en ongunstige effecten in de behandelgroepen. Ten onrechte suggereert de tekst van mijn commentaar nu inderdaad dat er een direct causaal verband bestaat tussen bijwerkingen en het ontbreken van een overlevingsvoordeel. Dit is het werk van een zetduivel. In de oorspronkelijke tekst luidde de formulering dat ‘immers van hoge statinedoseringen geen winst in totale mortaliteit is aangetoond, terwijl er wel meer bijwerkingen waren’. Geen van beide formuleringen suggereert overigens dat er geen mortaliteitswinst valt te behalen, zoals Van der Harst et al. stellen, maar slechts dat deze winst thans niet is aangetoond. In mijn aanbevelingen wordt juist betoogd dat mortaliteitswinst waarschijnlijk haalbaar is in hoogrisicogroepen, maar dat het wenselijk is dat dit in een klinische trial wordt aangetoond. Ik heb me dus niet uitgesproken tégen het gebruik van hoge statinedoseringen in het algemeen, zoals nu wordt gesuggereerd, maar meer vóór een rationeel voorschrijfbeleid.

Collega’s en patiënten zijn doorgaans gebaat bij een kritische houding ten opzichte van de medische literatuur. Vrees om hun angst aan te jagen zou in dit kader nimmer een belemmering moeten zijn, zeker niet als de discussie plaatsvindt binnen de vakliteratuur. Met inachtneming van vereiste nuances en gesteund door internationale richtlijnen lijkt het mij nog steeds een redelijk, weinig angstaanjagend advies om het gebruik van hooggedoseerde statinen op dit moment niet routinematig, maar wel bij een sterk verhoogd cardiovasculair risico te overwegen.