PCSK9-remmers

Sinds 2016 zijn er in Nederland nieuwe middelen beschikbaar die de LDL-cholesterolconcentratie verlagen door remming van het proproteïne-convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9). PCSK9-remmers zijn monoklonale antilichamen gericht tegen het eiwit PCSK9.

Werkingsmechanisme

Normaal gesproken bindt het eiwit PCSK9 aan de LDL-receptor in de lever en stimuleert het hierdoor de absorptie en afbraak van de LDL-receptoren. Dit is weergegeven aan de linkerkant van figuur 1. PCSK9-remmers binden aan het eiwit PCSK9 en voorkomen hiermee de afbraak van LDL-receptoren in het lysosoom. In plaats daarvan worden LDL-receptoren weer naar de oppervlakte van de hepatocyt vervoerd en kunnen ze opnieuw LDL-cholesterol binden. Dit is weergegeven aan de rechterkant van figuur 1. Op deze manier is de lever in staat om meer LDL-deeltjes uit de bloedsomloop te halen en zal de concentratie LDL-cholesterol in het bloed afnemen. Gebruik van PCSK9-remmers zorgt ook voor een daling van het totaal cholesterol en de concentraties van apolipoproteïne B, non-HDL-cholesterol, VLDL-cholesterol, triglyceriden en lipoproteïne(a). Al deze parameters zijn geassocieerd met een verhoogd cardiovasculair risico.

Figuur 1

Het werkingsmechanisme van PCSK9-remmers

Momenteel zijn er twee PCSK9-remmers in Nederland beschikbaar: alirocumab en evolocumab. PCSK9-remmers zijn alleen als subcutane injectie beschikbaar. Patiënten moeten zichzelf elke 2 of 4 weken een injectie toedienen met een kant-en-klare wegwerpspuit.

Werkzaamheid

De effectiviteit van de PCSK9-remmers is onderzocht in 2 grote studies: de FOURIER-trial (evolocumab) en de ODYSSEY-trial (alirocumab).1,2

FOURIER-trial

In de FOURIER-trial werden 27.465 patiënten die een hart- of vaatziekte hadden doorgemaakt (hartinfarct, herseninfarct of perifeer vaatlijden) en een additionele risicofactor hadden (waaronder diabetes mellitus, roken en leeftijd > 65 jaar) gerandomiseerd naar evolocumab of placebo.1 Alle geïncludeerde patiënten gebruikten cholesterolverlagende therapie, maar bereikten hiermee niet de LDL-cholesterolstreefwaarde van 1,8 mmol/l. Bijna 70% van de patiënten gebruikte een potente statine (minimaal atorvastatine 20 mg of een equivalent hiervan); slechts 5% gebruikte naast de statine ook ezetimib. Na een mediane follow-upduur van 26 maanden werd een LDL-cholesterolverlaging gezien van 59% vergeleken met placebo. Van de patiënten in de evolocumab-groep behaalde 87% de streefwaarde, vergeleken met 18% in de placebogroep.

Evolocumab verlaagde het risico op de samengestelde primaire uitkomstmaat (cardiovasculaire dood, hartinfarct, herseninfarct, opname voor instabiele angina pectoris of coronaire revascularisatie) ten opzichte van placebo: 9,8% versus 11,3%, met een hazardratio van 0,80 (95%-BI: 0,79-0,92), resulterend in een ‘number needed to treat’ (NNT) van 63 gedurende een mediane behandelduur van 2,2 jaar.1 Secundaire uitkomstmaten toonden een statistisch significante reductie in het optreden van een hartinfarct, beroerte en coronaire revascularisatie met een relatieve risicoreductie van respectievelijk 27, 21 en 22% vergeleken met placebo. Subgroepanalyse liet een lager risico zien op cardiovasculaire uitkomstmaten naarmate een lagere LDL-cholesterolwaarde behaald was. Evolocumab verlaagde het risico op cardiovasculaire sterfte niet tijdens de looptijd van de trial.

ODYSSEY-trial

De eerste resultaten van de ODYSSEY-trial lieten een statistisch significante reductie van de LDL-cholesterolwaarde zien bij deelnemers die alirocumab gebruikten. In deze studie werden patiënten geïncludeerd met een hoog cardiovasculair risico; twee derde van de patiënten continueerde het gebruik van een statine. Gebruik van alirocumab gaf 49% daling van de LDL-cholesterolwaarde, tegen een daling van 17% bij gebruik van ezetimib.3

De belangrijkste studie was de ODYSSEY OUTCOMES-studie, waarin 18.924 patiënten werden geïncludeerd die recentelijk een acuut coronair syndroom hadden doorgemaakt en die hun LDL-cholesterolstreefwaarde niet haalden met atorvastatine (minimaal 40 mg per dag) of rosuvastatine (minimaal 20 mg per dag), of met de maximaal getolereerde dosis.2 Bijna 89% van de patiënten gebruikte minstens 40 mg atorvastatine of 20 mg rosuvastatine, 8,5% een lagere dosis en 2,5% gebruikte geen statine. Ezetimib werd door 2,9% van de patiënten gebruikt.

De deelnemers werden gerandomiseerd naar alirocumab 75 μg per 2 weken (bij onvoldoende effect ophoging naar 150 μg) of placebo. Na 24 weken bereikte 79% in de alirocumab-groep de streefwaarde, vergeleken met 8% in de placebogroep. Na een mediane follow-upduur van 2,8 jaar liet de samengestelde uitkomstmaat (overlijden ten gevolge van hart- of herseninfarct, niet-fataal hart- of herseninfarct of opname vanwege instabiel coronairlijden) zien dat alirocumab een statistisch significant voordeel had ten opzichte van placebo (9,5 vs. 11,1%; hazardratio: 0,85; 95%-BI: 0,78-0,93). Het NNT over een periode van 4 jaar bedroeg 49.

Alirocumab verlaagde de totale sterfte, maar de cardiovasculaire sterfte verschilde niet tussen beide groepen. Dit fenomeen is vermoedelijk deels te verklaren door problemen met het toekennen van de juiste – al dan niet cardiovasculaire – doodsoorzaak en een mogelijk gunstig effect van de afname in niet-fatale hart- en vaatziekten op de niet-cardiovasculaire sterfte, bijvoorbeeld overlijden door een pneumonie na een herseninfarct.4 Zowel de FOURIER- als de ODYSSEY-trial liet in subgroepanalyses geen verschil in effectiviteit zien tussen patiënten met en zonder diabetes en tussen mensen met en zonder familiaire hypercholesterolemie.5-8

Veiligheid

Bijwerkingen die in gecontroleerde onderzoeken vaker werden gemeld bij gebruik van een PCSK9-remmer dan bij placebo, zijn verschijnselen en symptomen van de bovenste luchtwegen (keelpijn, loopneus en niezen), jeuk en reacties van de huid op de injectieplaats (roodheid, jeuk, zwelling en pijn). De incidentie van deze bijwerkingen lag tussen de 1 en 10% van de patiënten. Spierklachten, neurocognitieve verschijnselen en het ontstaan van diabetes mellitus werden in deze onderzoeken niet vaker gemeld.1,2

Bij minder dan 5% van de patiënten die behandeld werden met een PCSK9-remmer werden bindende antilichamen aangetoond die gericht waren tegen de PCSK9-remmer (‘anti-drug antibodies’). De aanwezigheid van deze antilichamen had echter geen invloed op het farmacokinetische profiel of de klinische respons.

Een onderzoek in de dagelijkse praktijk (‘real-world’) dat gebruikmaakte van verschillende databases, waaronder die van het Bijwerkingencentrum Lareb, liet een vergelijkbaar bijwerkingenprofiel zien als in de gecontroleerde studies.9

De veiligheid op langere termijn – behandeling gedurende meer dan 5 jaar – is nog niet aangetoond. Om die reden zijn PCSK9-remmers onderworpen aan een aanvullende veiligheidsmonitoring. Dat betekent dat aan artsen, apothekers en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt gevraagd extra aandacht te geven aan onverwachte bijwerkingen en deze te melden bij het Bijwerkingencentrum Lareb.

Gebruik in Nederland

Sinds 2016 zijn de twee PCSK9-remmers beschikbaar in Nederland onder strikte vergoedingsvoorwaarden; het voorschrijven is voorbehouden aan een cardioloog of internist. In verschillende richtlijnen, zoals de Nederlandse richtlijn ‘Cardiovasculair risicomanagement’ (CVRM), de Europese ESC/EAS-richtlijn over dyslipidemie en de Amerikaanse ACC/AHA-richtlijn over cholesterol, hebben deze middelen een beperkte plaats gekregen. De PCSK9-remmers zijn aangewezen voor patiënten met een zeer hoog cardiovasculair risico die de streefwaarden voor LDL-cholesterol niet halen, ondanks leefstijlinterventie, gebruik van een maximaal verdraagbare dosis van een statine en ezetimib (figuur 2). Dit zijn patiënten met familiaire hypercholesterolemie (FH) of patiënten die al een hart- of vaatziekte hebben doorgemaakt.

Figuur 2

Wie komen in aanmerking voor PCSK9-remmers?

Om voor vergoeding in aanmerking te komen moet de patiënt de maximaal aanbevolen of getolereerde dosering statine gebruiken in combinatie met ezetimib. Alleen bij goed gedocumenteerde statine-intolerantie volgens de huidige Europese richtlijn is gebruik van een statine geen vereiste om voor vergoeding van een PCSK9-remmer in aanmerking te komen.10 Gebruik van ezetimib is wel noodzakelijk om voor vergoeding in aanmerking te komen. In 2016 waren er in Nederland 3005 gebruikers van een PCSK9-remmer. In 2017 steeg dit aantal naar 7569.11 De exacte kosten voor het gebruik van een PCSK9-remmer in Nederland zijn niet bekend omdat de prijsafspraken tussen de overheid en de leveranciers geheim zijn, maar ze bedragen waarschijnlijk enige duizenden euro’s per patiënt per jaar. Voor een goed kosten-batenevenwicht is het daarom essentieel om patiënten te identificeren met een hoog tot zeer hoog cardiovasculair risico, bij wie de absolute risicoreductie het grootst is.

Beschouwing

In de casus aan het begin van dit artikel beschrijven we een 24-jarige patiënte met hypercholesterolemie (tabel). Haar lipidenprofiel – verhoogde waarden van totaal cholesterol en LDL-cholesterol, triglyceridenconcentratie niet-afwijkend – past bij FH. De extreem hoge LDL-cholesterolconcentratie – > 95e percentiel voor de bijpassende leeftijdscategorie – in combinatie met een familiaire voorgeschiedenis van vroegtijdige hart- en vaatziekten maken het waarschijnlijk dat patiënte FH heeft en rechtvaardigen aanvullend genetisch onderzoek. Met dit onderzoek wordt bij haar een mutatie vastgesteld van het gen dat codeert voor apolipoproteïne B in een heterozygote vorm; daarmee komt de diagnose ‘familiaire hypercholesterolemie’ vast te staan. Screening van familieleden wordt hierbij aanbevolen.

Tabel

Lipidenprofiel van een 24-jarige patiënte

Bij de patiënte uit de casus is het risico op hart- en vaatziekten en overlijden op jonge leeftijd sterk toegenomen. De Nederlandse richtlijn ‘Erfelijke dyslipidemie in de tweede en derde lijn’ uit 2018 adviseert om patiënten met FH zonder hart- en vaatziekten te behandelen met een statine, eventueel aangevuld met een cholesterolabsorptieremmer (ezetimib), met als streefwaarde een LDL-cholesterolconcentratie lager dan 2,5 mmol/l of ten minste 50% reductie van het LDL-cholesterol. Bij de patiënte uit de casus kan nog ezetimib toegevoegd worden aan de behandeling als een statine op zichzelf onvoldoende effect heeft. Een PCSK9-remmer kan op basis van de huidige kennis worden toegepast als de LDL-cholesterolstreefwaarde niet wordt gehaald ondanks behandeling met een statine en ezetimib. Er is immers aangetoond dat PCSK9-remmers, toegevoegd aan een behandeling met een statine, het risico op hart- en vaatziekten verder verlagen en gedurende enkele jaren veilig zijn.

De hoge kosten en het grote NNT leiden automatisch tot de vraag of PCSK9-remmers hun prijs wel waard zijn. In verschillende kosteneffectiviteitsonderzoeken werd berekend dat bij de huidige prijzen de PCSK9-remmers niet kosteneffectief zijn voor alle patiëntgroepen met hart- en vaatziekten of een verhoogde kans hierop.12,13 Daarom worden in Nederland momenteel strenge voorwaarden voor vergoeding gehanteerd, waarbij alleen patiënten met een zeer hoog cardiovasculair risico, zoals de patiënte in de casus, in aanmerking komen voor vergoeding.

Omdat de meeste patiënten waarschijnlijk voor onbepaalde tijd – levenslang – met een PCSK9-remmer zullen worden behandeld, is meer kennis gewenst over de effectiviteit en veiligheid op langere termijn (> 10 jaar). In de FOURIER- en ODDYSSEY OUTCOMES-studies werden patiënten slechts enkele jaren gevolgd.1,2 Er zijn tot dusver geen aanwijzingen voor verminderde effectiviteit of veiligheid na een langere behandelduur, maar overtuigend bewijs hiervoor is er vooralsnog niet.