Topicale immunosuppressiva zoals tacrolimus en pimecrolimus bij de behandeling van constitutioneel eczeem

Utrecht, juni 2005,

In hun artikel gaan De Bruin-Weller en Bruijnzeel-Koomen (2005:1096-100) maar in beperkte mate in op de bijwerkingen van de nieuwe middelen. De Food and Drug Administration (FDA) deed in maart 2005 ‘Alerts’ voor werkenden in de gezondheidszorg uitgaan, een over tacrolimus en een over pimecrolimus, naar aanleiding van post-marketingrapporten (www.fda.gov). Gewaarschuwd wordt voor een potentieel risico op het ontstaan van carcinomen. De Bruin-Weller en Bruijnzeel-Koomen meldden al dat tacrolimus bij proefdieren huidtumoren kan veroorzaken. De FDA rapporteert over 19 casuïstische mededelingen van lymfomen en huidtumoren die in verband gebracht worden met lokale toediening van tacrolimus. Van tacrolimus was al bekend dat het bij systemisch gebruik huidtumoren en lymfomen kon veroorzaken, doordat het middel de normale afweer tegen het ontstaan van tumoren onderdrukt. Na lokale toepassing van tacrolimus bij kinderen bleek dat in sommige gevallen ook meetbare bloedspiegels gevonden werden die in het bereik vielen van bloedspiegels gemeten na systemische toediening van het middel. Ook met betrekking tot pimecrolimus bestaat bezorgdheid over het risico op huidtumoren. De plaats van de topicale immunomodulerende middelen (TIM’s) lijkt dan ook beperkt door het potentiële risico op huidtumoren en andere tumoren. Duidelijkheid over de exacte grootte van dit risico zal er pas over geruime tijd zijn. De potentiële bijwerkingen van klasse-1- en klasse-2-dermatocorticosteroïden zijn bij een voorzichtig gebruik, conform de richtlijn ‘Dermatocorticosteroïden’ van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO uit 2001, niet heel ernstig. Het zou dan ook onverstandig zijn deze dermatocorticosteroïden op grote schaal te vervangen door middelen met een klein, maar reëel risico op ernstiger bijwerkingen.

Groningen, mei 2005,

De Bruin-Weller en Bruijnzeel-Koomen (2005:1096-100) concluderen dat tacrolimus en pimecrolimus een belangrijke aanwinst zijn bij de behandeling van gering tot matig eczeem. Hier wil ik graag een aantal kanttekeningen bij plaatsen. Gezien het ontbreken van vergelijkend onderzoek van pimecrolimus met steroïden uit klasse 1 en 2 is er feitelijk geen uitspraak te doen over verschillen in eigenschappen en de betekenis daarvan voor de plaatsbepaling.1 Natuurlijk is een belangrijk voordeel van deze middelen dat ze geen huidatrofie geven en geen invloed hebben op de bijnierschorsfunctie, maar deze effecten treden nu juist met name op bij de steroïden uit de hogere klassen, bij langdurige toepassing of grote oppervlakken. Voor tacrolimus is er wel vergelijkend onderzoek met steroïden uit klasse 1 en 2 voorhanden en kan er wel een uitspraak worden gedaan. Anders dan wat de Commissie Farmaceutische Hulp in haar advies stelt, lijkt het toepassen van tacrolimus bij ernstig eczeem weinig zinvol gezien het feit dat de effectiviteit vergelijkbaar is met een klasse-2-corticosteroïd.2

De auteurs tekenen aan dat er nog weinig gegevens zijn over langetermijneffecten, met name wat betreft de UV-carcinogenese. Ik ben het hier geheel mee eens. Een aantal dagen na de aanvaarding van het bewuste artikel zijn er ‘Alerts’ uitgegaan van de FDA betreffende potentiële carcinogeniteit van tacrolimus en pimecrolimus (www.fda.gov).3 Tot december 2004 had de FDA 19 meldingen ontvangen die in verband worden gebracht met tacrolimus, waarvan 3 bij kinderen, en 10 die in verband worden gebracht met pimecrolimus, waarvan 4 bij kinderen. Het ging hier niet alleen om maligniteiten van de huid, maar ook om lymfoom. Na lokale toediening kunnen systemische bloedspiegels worden gemeten die bij kinderen zelfs zo hoog kunnen zijn als bij volwassenen na orale toediening. Deze gegevens, in combinatie met het werkingsmechanisme en het feit dat ook in dierstudies carcinogeniteit is aangetoond, heeft de FDA doen besluiten deze waarschuwing uit te doen gaan. De European Medicines Agency (EMEA) en het College ter beoordeling van geneesmiddelen (CBG) hebben nog niet gereageerd.

Het lijkt me verstandig om terughoudend te zijn met deze middelen tot er meer duidelijkheid is. Het EMEA en CBG zouden die kunnen geven. Wanneer men toch een topicaal immunosuppressivum wil voorschrijven, dient de voorkeur uit te gaan naar tacrolimus. Bij kinderen moet men zich afvragen of de voordelen van voorschrijven nog wel opwegen tegen de risico’s.

Utrecht, juni 2005,

Wij hebben de reacties van collega’s Gebben en Van der Laan met interesse gelezen. Gebben ondersteunt onze conclusies ten aanzien van de plaatsbepaling van de topicale immunosuppressiva, namelijk de behandeling van licht tot matig ernstig eczeem. Daarnaast wordt in de reactie gesproken over de waarschuwing die is uitgegaan van de FDA betreffende de potentiële carcinogeniciteit van lokale applicatie van tacrolimus en pimecrolimus. In de VS is de afgelopen maanden inderdaad ophef ontstaan naar aanleiding van een rapport van de FDA. In dit rapport worden 30 gevallen van verschillende soorten kanker (met name huidkanker en lymfomen) besproken, bij zowel volwassenen als kinderen, die mogelijk gerelateerd zijn aan het gebruik van tacrolimus en pimecrolimus. Een aantal kanttekeningen is onzes inziens hierbij van belang.

Het is belangrijk zich te realiseren dat de betreffende middelen zelf geen kanker veroorzaken; door de immunosuppressieve werking van deze middelen is de kans op het ontstaan van kanker theoretisch vergroot. Dit zou met name zo zijn wanneer de betrokken middelen in sterke mate in het bloed zouden komen. Vele studies hebben aangetoond dat bij het gebruik van zowel tacrolimus als pimecrolimus deze middelen niet tot nauwelijks terug te vinden zijn in het bloed.

De tijdsrelatie tussen het gebruik van tacrolimus en pimecrolimus en het ontstaan van kanker, zoals genoemd in het rapport, is zeer wisselend. In een aantal gevallen is deze tijdsperiode zo kort (bijvoorbeeld 2 weken), dat het biologisch onmogelijk is dat er een relatie bestaat. Bij de gevallen van huidkanker komt de plaats van de huidkanker lang niet altijd overeen met de plaats van de toepassing van de betreffende zalven. Het optreden van kanker zou dus alleen verklaard kunnen worden doordat de middelen in sterke mate in de bloedbaan aanwezig zouden zijn en, zoals dat al is opgemerkt, is dit in studies nooit aangetoond.

Het is belangrijk zich te realiseren dat het gaat om 30 gerapporteerde gevallen van kanker, terwijl betrokken middelen circa 15 miljoen maal voorgeschreven zijn in de VS.

Het statistisch vaker vóórkomen van lymfomen bij kinderen die behandeld werden met tacrolimus of pimecrolimus, zoals beschreven in het FDA-rapport, is uiteraard zorgelijk. Dit effect is ook alleen te verklaren wanneer de medicamenten in grote hoeveelheden in het bloed zouden voorkomen, terwijl dit, zoals eerder vermeld, niet in studies is aangetoond.

De conclusie van het FDA-rapport is dat er onvoldoende aanwijzingen zijn voor een directe relatie tussen het gebruik van tacrolimus en pimecrolimus en het optreden van kanker. Het is echter wel nodig om alert te blijven. Voor de Nederlandse situatie geldt naar onze mening dat er op dit moment nog onvoldoende bewijzen zijn om het gebruik van tacrolimus en pimecrolimus te veranderen. Een goede registratie van bijwerkingen is uiteraard wel essentieel. Ook is het aan te raden vóór de start met immunosuppressieve medicatie, zowel lokaal als oraal, de huid goed te controleren op reeds aanwezige (pre)maligne huidafwijkingen, aangezien deze plekken soms aangezien worden voor eczeemplekken. Daarnaast is regelmatige controle van de lymfeklieren, voorafgaande en tijdens immunosuppressieve behandeling, te adviseren. Tijdens het gebruik van immunosuppressieve medicatie wordt aangeraden blootstelling aan grote hoeveelheden zonlicht te vermijden.

In een recente brief aan het Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology waarschuwen Japanse onderzoekers voor het gebruik van tacrolimus, in het bijzonder bij kinderen en op onbedekte delen van het lichaam, zoals het gezicht.1 Deze waarschuwing is voornamelijk gebaseerd op eigen onderzoeksgegevens, waarbij gebruik is gemaakt van een chemisch carcinogenesemodel in de muis.2 Deze gegevens zijn echter moeilijk te extrapoleren naar de mens.

Geconcludeerd kan worden dat er grote behoefte bestaat aan goed opgezette studies naar het effect van langdurige lokale immunosuppressieve behandeling (met zowel lokale corticosteroïden als topicale immunosuppressiva) op de UV-carcinogenese bij de mens.