Nieuwe ontwikkelingen in de antifungale therapie: fluconazol, itraconazol, voriconazol, caspofungine

Apeldoorn, oktober 2004,

Op intensivecareafdelingen neemt de incidentie van gistinfecties snel toe, terwijl Aspergillus-infecties bij de niet-neutropene intensivecarepatiënt zeldzaam zijn.1 Bij het vermoeden van een Candida-infectie wordt door Van ’t Wout et al. (2004:1679-84) fluconazol als eerstekeuzemiddel aanbevolen. Voor deze voorkeur hebben zij twee argumenten, fluconazol zou even effectief zijn als de voorheen gouden standaard amfotericine B en minder bijwerkingen hebben. Als dit advies wordt opgevolgd, wordt meer dan de helft van de patiënten met een Candida-infectie een inadequate therapie gegeven, omdat ruim 50% van de gistinfecties wordt veroorzaakt door ‘non-albicans’-Candida-soorten, die verminderd of ongevoelig zijn voor fluconazol.2 Pas na determinatie, hetgeen door de trage groei van Candida-soorten 36-48 h duurt, kan worden overgegaan op een wel effectieve behandeling. Resistentie tegen amfotericine B komt daarentegen niet voor. Het onmiddellijk toedienen van de juiste antimicrobiële middelen aan ernstig zieke patiënten is van groot belang, omdat een initieel adequate antimicrobiële therapie leidt tot een significante vermindering van de sterfte.

Zowel Van ’t Wout et al. als Oude Lashof en Kullberg (2004:1665-8) verzuimen te vermelden dat ook fluconazol bijwerkingen heeft,3 en dat de toxiciteit van amfotericine B aanzienlijk wordt verminderd door het toedienen van dit middel via continue infusie.4 Fluconazol is duurder dan amfotericine B, respectievelijk € 38,– en € 14,– per dag.

Twee studies, een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek naar caspofungine en een in een supplement en in abstractvorm gepubliceerd onderzoek over voriconazol, moeten ons overtuigen caspofungine of voriconazol te gebruiken bij invasieve gistinfecties veroorzaakt door non-albicans-gisten.2 5 Beide middelen lijken veiliger, maar zijn niet effectiever dan het intermitterend toegediend amfotericine B voor het reduceren van morbiditeit en sterfte ten gevolge van invasieve gistinfecties. Een tekortkoming van beide studies is het ontbreken van discussie over resistentieontwikkeling tijdens de behandeling. Mogelijk is het daarvoor nog te vroeg, omdat over het algemeen pas na een aantal jaren duidelijk wordt in hoeverre resistentie tegen een nieuw antimicrobieel middel ontstaat. Duidelijk is wel dat de nieuwe middelen aanzienlijk duurder zijn. Een groot bezwaar van de caspofunginestudie is dat het onderzoek en een aanzienlijk aantal van de auteurs werden betaald door de producenten van dit middel, hetgeen ten koste kan gaan van de betrouwbaarheid van de resultaten.6

De financiële banden tussen Oude Lashof en Kullberg en de producenten van de nieuwe antifungale middelen komen de geloofwaardigheid van hun advies amfotericine B te verwijderen uit het therapeutisch arsenaal ten faveure van de nieuwe antifungale middelen voor de behandeling van invasieve gistinfecties niet ten goede. Wij zullen dit advies dan ook niet opvolgen. Onze grootouders zeiden het reeds: men moet geen oude schoenen weggooien voor men nieuwe heeft.

Nijmegen, november 2004,

Collega’s Rommes et al. kiezen voor hun patiënten liever het toxische amfotericine B dan veiligere en effectievere middelen. Hun argumentatie berust op een aantal onjuistheden. Niet ‘ruim 50%’, maar 2-8% van de bij candidemie geïsoleerde stammen is ongevoelig voor fluconazol.1-3 Ook de bewering dat resistentie van Candida-species tegen amfotericine B niet voorkomt, getuigt niet van kennis van zaken: in grote prospectieve studies was tot 2,5% van de stammen ongevoelig voor amfotericine B,1-3 met nauwkeuriger tests zelfs 17%.4 In zowel internationale richtlijnen als standaardwerken worden algoritmen aanbevolen, waarbij de kans op de keuze van niet-werkzame middelen verwaarloosbaar is.5 6 Van het pas na 36-48 h overgaan op effectieve behandeling is dus geenszins sprake. Het zou goed zijn als Rommes et al. zich van deze aanbevelingen op de hoogte stelden.

Op grond van de farmacodynamische eigenschappen van amfotericine B kan de werkzaamheid van continue infusie worden betwijfeld. De effectiviteit hiervan is niet in vergelijkende studies onderzocht, en deze toepassing is dus risicovol en experimenteel.

De grote, prospectieve, gerandomiseerde studies naar caspofungine en voriconazol worden onjuist geciteerd.3 7 Deze middelen ‘lijken’ niet veiliger, maar zijn aangetoond significant veiliger, en waren significant effectiever dan amfotericine B tegen invasieve candidiasis bij evalueerbare patiënten7 respectievelijk tegen sommige Candida- non-albicans-soorten.3 Dat de tweede studie zo recent is dat zij pas als abstract is gepubliceerd en bij de New England Journal of Medicine nog in de reviewfase verkeert, doet niets af aan het daarin significant vaker vóórkomen van levensbedreigende of de opnameduur verlengende bijwerkingen van amfotericine B, zelfs wanneer dat gedurende slechts enkele dagen gegeven werd.3

De opmerkingen over geloofwaardigheid en betrouwbaarheid suggereren onbekendheid van Rommes et al. met de principes van wetenschappelijk toponderzoek. De gerandomiseerde registratiestudies voor nieuwe middelen vinden plaats onder strenge controle door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), en met samenwerking van registratieautoriteiten, onderzoekers uit de academische wereld, onafhankelijke, geblindeerde ‘data review committees’ en de fabrikant. Terecht worden de honderden miljoenen euro’s per studie grotendeels verhaald op de fabrikant. Ons onderzoek en onze publicaties voldoen in alle opzichten aan de strikte richtlijnen ter uitsluiting van financiële belangenconflicten van de New England Journal of Medicine.8

Rotterdam, november 2004,

De titel van het artikel van Oude Lashof en Kullberg (2004:1665-8) suggereert dat amfotericine B binnenkort een plaats krijgt in het historisch museum. In de slotalinea noemen de auteurs enkele kleine indicatiegebieden die nog zouden resteren. Graag willen wij de rol van amfotericine B bij de behandeling van intensivecarepatiënten nader toelichten.

Ten eerste zijn de intraveneuze dagdoseringen van voriconazol en caspofungine respectievelijk 20 en 25 maal duurder dan die van amfotericine B.1 Daarnaast verkleint continue toediening gedurende 24 h de kans op infusiegerelateerde toxiciteit en nefrotoxiciteit aanzienlijk, zonder verlies van effectiviteit.2 Verder willen wij benadrukken dat amfotericine B een belangrijke plaats inneemt bij de preventie van sepsis, urineweginfecties en beademingspneumonie, als onderdeel van selectieve darmdecontaminatie (SDD).3 SDD is gebaseerd op het concept van kolonisatieresistentie: anaërobe micro-organismen beperken de kolonisatie met potentieel pathogene micro-organismen (PPM), zoals aërobe gramnegatieve staven en Candida-species. Het doel van SDD is om potentieel pathogene micro-organismen selectief uit de tractus digestivus te elimineren, terwijl de anaërobe flora zoveel mogelijk intact blijft. Het klassieke SDD-regime behelst de enterale toediening van de niet-resorbeerbare antimicrobiële middelen polymyxine E, tobramycine en amfotericine B (PTA) en parenterale toediening van cefotaxim gedurende de eerste 3 beademingsdagen.

In de Verenigde Staten wordt 9% van de nosocomiale sepsis momenteel veroorzaakt door Candida.4 Kolonisatie en infectie door Candida leiden tot aanzienlijk hogere behandelkosten per intensivecarepatiënt (circa € 8000,– en € 16.000,– respectievelijk), onder meer door een sterk toegenomen behandelduur.5 Aangezien infectie door Candida voorafgegaan wordt door kolonisatie, en deze vrijwel altijd gerelateerd is aan het gebruik van breedspectrumantibiotica, is het voorkómen van kolonisatie essentieel. Uit diverse studies blijkt dat het gebruik van breedspectrumantibiotica met anaërobe dekking (bijvoorbeeld amoxicilline-clavulaanzuur) leidt tot een toegenomen fecale kolonisatie met Candida, in vergelijking met antibiotica met een smaller spectrum (bijvoorbeeld cefalosporinen en quinolonen).6-9

Het klassieke SDD-regime leidt tot een significante reductie van de kans op infecties en beademingspneumonie bij intensivecarepatiënten en daling van de intensivecare- en ziekenhuismortaliteit.5 10 11 SDD is kosteneffectief en leidt niet tot selectie of inductie van resistente micro-organismen.11 12 Voor het beste resultaat van SDD is echter de optimale mix van antimicrobiële middelen nodig, namelijk PTA.13 De aanwezigheid van amfotericine B in de cocktail is cruciaal, omdat ‘SDD’ zonder amfotericine B leidt tot hoge incidenties van Candida-infecties.14 15 Een recent gepubliceerde meta-analyse van 42 SDD-trials met in totaal 6263 patiënten toont dat SDD met amfotericine B leidt tot een significante afname van het risico op kolonisatie en nosocomiale infectie met Candida.16 In dit opzicht is het, ruim 20 jaar na de introductie van SDD, misschien beter om te spreken van ‘amfotericine B als onderdeel van SDD: het begin van een tijdperk’.

Nijmegen, november 2004,

Collega’s Van der Klooster en Zandstra grijpen een artikel over de behandeling van invasieve schimmelinfecties aan om nog eens hun theorie over profylaxe van luchtweginfecties op de intensivecareafdeling onder de aandacht te brengen. Een in theorie aantrekkelijk concept, maar helaas nog niet overtuigend ondersteund door gerandomiseerd wetenschappelijk onderzoek van voldoende kwaliteit. Over preventie van schimmelinfecties is buiten de SDD-wereld echter wel onderzoek verricht: van oraal, niet-resorbeerbaar amfotericine B is nooit aangetoond dat het invasieve schimmelinfecties voorkomt.1 De door de auteurs aangehaalde studies hebben het nut van oraal amfotericine B niet onderzocht,2 3 laat staan aangetoond. Om Van der Klooster en Zandstra te parafraseren: het tijdperk van evidence-based geneeskunde is inmiddels begonnen.