Behandeling en profylaxe van gegeneraliseerde mycosen

Zie ook de artikelen op bl. 1430 en 1454.

Gegeneraliseerde mycosen zijn infecties door schimmels of gisten die gelokaliseerd zijn in een orgaan of zijn gedissemineerd door het lichaam. De minder ernstige oppervlakkige mycosen zijn gelokaliseerd op huid en slijmvliezen. De meest voorkomende mycosen bij patiënten met een gestoorde gastheerweerstand zijn orofaryngeale candidiasis, gedissemineerde candidiasis en invasieve aspergillose. Bij met HIV geïnfecteerde patiënten komt naast orofaryngeale candidiasis vooral ook cryptokokkose voor. De specifieke problemen van mycosen bij patiënten met een gestoorde gastheerweerstand worden elders in dit tijdschrift beschreven.1

Gegeneraliseerde mycosen gaan gepaard met een zeer grote sterftekans. Therapie met amfotericine B, beschouwd als de ‘gouden standaard’ onder de antifungale middelen, heeft weinig kunnen bijdragen aan vermindering van deze sterfte. Bovendien wordt behandeling met amfotericine B in ernstige mate gecompliceerd door toxiciteit. Gelukkig is in het laatste decennium een aantal nieuwe fungostatica ontwikkeld, zoals de triazolen fluconazol en itraconazol en de liposomale vormen van amfotericine B.23 De behandelingsmogelijkheden van ernstige schimmelinfecties zijn daardoor uitgebreid sinds het vorige overzicht over antifungale therapie in dit tijdschrift verscheen.4

De belangrijkste eigenschappen van de betreffende middelen, bijwerkingen, interacties en prijs zijn weergegeven in 1 en 2. De voorkeursbehandeling alsmede alternatieve behandelingsmogelijkheden van de meest voorkomende gegeneraliseerde mycosen zullen in dit artikel worden besproken (tabel 3). Tevens zal worden ingegaan op de mogelijkheden van antifungale profylaxe.

Therapie van gegeneraliseerde candida-infecties

De standaardbehandeling van gegeneraliseerde Candi-da-infecties heeft altijd bestaan uit intraveneuze toediening van amfotericine B. Wegens de ernstige bijwerkingen wordt de dosering van dit middel na een proefdosis geleidelijk verhoogd. Hiervoor zijn verschillende schema's in gebruik; een voorbeeld wordt gegeven in tabel 4. Hoewel retrospectieve onderzoeken en dierexperimenten een synergisme tussen amfotericine B en flucytosine suggereren, zijn er geen gecontroleerde onderzoeken die hiervoor een definitief bewijs leveren. De combinatie van amfotericine B en flucytosine is zeker geïndiceerd bij patiënten met Candida-meningitis en Candida-endoftalmitis, vanwege de zeer goede penetratie van flucytosine in de liquor cerebrospinalis en het oog. De nadelen van de combinatie zijn de beenmergtoxiciteit van flucytosine, die vooral kan ontstaan wanneer de nierfunctie verslechtert ten gevolge van de amfotericine B. Regelmatige concentratiebepaling van flucytosine is noodzakelijk, waarbij gestreefd wordt naar concentraties tussen de 25 en 50 mgl. Bij het stellen van indicaties voor alternatieve therapieën is het belangrijk onderscheid te maken tussen de verschillende vormen van Candida-infecties.

Diepe, gelokaliseerde Candida-infecties

De effectiviteit van ketoconazol bij de behandeling van diepe Candida-infecties staat onvoldoende vast. Bovendien is aan de toepassing van ketoconazol een aantal nadelen verbonden, zoals variabele resorptie, endocriene stoornissen, interacties met andere geneesmiddelen en hepatotoxiciteit. In een aantal recente onderzoeken is aangetoond dat fluconazol voor deze infecties zeer effectief is;5-7 in onze eigen ervaring was fluconazol in ongeveer 80 van de diepe Candida-infecties succesvol.5 Falen van de therapie treedt vooral op wanneer de onderliggende ziekte progressief is, of wanneer er sprake is van infecties door ‘non-albicans’ Candida-soorten zoals C. glabrata of C. krusei. De dosering van fluconazol bedraagt 200-400 mgdag. De behandelingsduur zal afhankelijk van het type infectie ten minste 6 weken bedragen; voor osteomyelitis en endoftalmitis zijn meestal veel langere behandelingen nodig. Helaas zijn er door de diversiteit van de infecties geen goede vergelijkende onderzoeken met amfotericine B. Niettemin lijkt het verantwoord uit toxiciteitsoverwegingen bij deze patiënten fluconazol als antimycoticurn van eerste keuze boven amfotericine B te verkiezen.8 Vooralsnog dient een uitzondering gemaakt te worden voor patiënten met granulocytopenie en patiënten mei infecties door C. glabrata of C. krusei.

Candidemie bij de patiënt zonder granulocytopenie

In het verleden is wel gesuggereerd dat een candidemie niet altijd behandeld hoeft te worden, en dat vaak volstaan kan worden met het verwijderen van intravasculaire catheters. Thans zijn de experts het er over eens dat antifungale therapie ingesteld moet worden, om het optreden van strooihaarden in de organen te voorkomen.89

Uit een recent onderzoek is gebleken dat intraveneus fluconazol (400 mgdag) even effectief is als amfotericine B (0,5-0,6 mgkgdag), terwijl de toxiciteit van fluconazol beduidend minder was.10 Alleen bij twijfel of de candidemie door een minder gevoelige ‘non-albicans’-stam wordt veroorzaakt of bij zeer zieke patiënten zal in eerste instantie toch worden gekozen voor amfotericine B in combinatie met flucytosine, en kan de behandeling later worden voortgezet met fluconazol.

Acute gedissemineerde candidiasis bij de patiënt met granulocytopenie

Dit is een zeer ernstige aandoening met een hoge mortalitieit, die vooral wordt bepaald door het al dan niet herstellen van de granulocytopenie.1 Amfotericine B blijft de standaardtherapie bij deze patiënten. De combinatie met flucytosine is niet aantrekkelijk vanwege het remmende effect van flucytosine op het beenmerg. De effectiviteit van hoge doses fluconazol en van liposomale vormen van amfotericine B worden op dit moment onderzocht. Eveneens wordt nagegaan of de gecombineerde behandeling van fungostatica en hematopoëtische groeifactoren (granulocyt- of macrofaag-kolonie-stimulerende factor; G-CSF of M-CSF) de granulocytopenieduur bekort en de afweer van de patiënt verbetert.

Chronische gedissemineerde candidiasis

Dit relatief zeldzame ziektebeeld, vroeger wel ‘hepatosplenale candidiasis’ genoemd, werd onlangs nog in het Tijdschrift beschreven.11 Het genezingsresultaat van conventionele therapie met amfotericine B is matig (55-65).12 Met fluconazol bereikten wij genezing bij 12 van de 14 patiënten (86),13 en vergelijkbare resultaten werden onlangs beschreven.14 In een wat ouder onderzoek werd een gunstig effect beschreven van een liposomale vorm van amfotericine B,15 maar resultaten met de thans commercieel beschikbare liposomale preparaten zijn niet bekend. De behandeling moet meestal zeer langdurig worden voortgezet.

Therapie van aspergillus-infecties

In het geval van allergische bronchopulmonale aspergillose of van een aspergilloom van de long is er geen sprake van invasieve groei en de waarde van antifungale therapie bij deze aandoeningen staat niet vast.1 De ernstigste vorm van aspergillose is de invasieve en gedissemineerde infectie bij de granulocytopenische patiënt.16 Daarnaast wordt de zogenaamde chronisch necrotiserende Aspergillus-pneumonie beschreven, die meestal tot de long beperkt blijft en vooral optreedt bij patiënten met een chronische longziekte en gebruik van glucocorticosteroïden. De klassieke behandeling van Aspergillus-infecties is met intraveneus amfotericine B. Amfotericine B en flucytosine werken niet synergistisch bij Aspergillus-infecties.17 Fluconazol is niet actief tegen Aspergillus-soorten.

Chronisch necrotiserende Aspergillus-pneumonie

Omdat dit een invasieve infectie is die niet direct levensbedreigend is, zijn alternatieve vormen van therapie mogelijk. Casuïstische publikaties beschrijven de effectiviteit van itraconazol. In een open onderzoek van 14 patiënten met een chronisch necrotiserende Aspergillus-pneumonie behandeld met itraconazol waren 7 patiënten genezen en toonden 6 patiënten aanzienlijke verbetering.18 Vergelijkende onderzoeken ontbreken. Niettemin zijn wij van mening dat itraconazol als eerste keuze gebruikt kan worden bij de behandeling van deze infecties.

Invasieve en gedissemineerde aspergillose bij de patiënt met granulocytopenie

Deze infectie is gekenmerkt door een zeer slechte prognose indien geen herstel van de granulocytopenie optreedt. Behandeling met amfotericine B leidt ondanks hogere doseringen (tot 1,5 mgkgdag) vaak niet tot het gewenste resultaat. In een kleine vergelijkende Nederlandse trial leek itraconazol zeker niet slechter dan amfotericine B.19 De resorptie van itraconazol is zeer variabel en onder meer afhankelijk van maagzuur. Bij ernstig zieke patiënten of gelijktijdig gebruik van remmers van de maagzuursecretie moet daarom vaak van therapie met itraconazol worden afgezien.

In een open onderzoek lijkt de effectiviteit van liposomaal amfotericine B (AmBisome) groter dan van conventioneel amfotericine B:20 bij 13 van de 21 (62) patiënten trad sterke verbetering of genezing op, bij 8 patiënten ondanks het feit dat nog geen herstel van de granulocytopenie was opgetreden. Vergelijkende onderzoeken ontbreken vooralsnog, zodat amfotericine B de voorkeursbehandeling blijft voor ernstige Aspergillus-infecties bij de patiënt met granulocytopenie. Itraconazol kan toegepast worden bij minder acuut verlopende infecties indien geen problemen met resorptie of interactie zijn te verwachten. Het dure liposomale amfotericine B is een alternatief bij patiënten die ernstige nefrotoxiciteit ten gevolge van de behandeling met conventioneel amfotericine B ondervinden.

Therapie van cryptokokkenmeningitis

De klassieke behandeling bestaat uit de combinatie van amfotericine B met flucytosine, hetgeen in een vergelijkend onderzoek bij transplantatiepatiënten effectiever en minder toxisch was dan amfotericine B als monotherapie.21 Volgens velen was de onderzochte dosis amfotericine B (0,4 mgkgdag) echter te laag.22 Bovendien veroorzaakt flucytosine bij patiënten met AIDS vaak beenmergdepressie. Dit kan ten dele worden voorkomen door flucytosine lager te doseren (100 mgkgdag) en serumconcentraties te controleren.

In een vergelijkend onderzoek is gebleken dat fluconazol even effectief is als amfotericine B bij de behandeling van cryptokokkenmeningitis bij AIDS, ofschoon in de fluconazol-arm meer patiënten in een vroege fase van de behandeling overleden.23 Daarom wordt aanbevolen altijd een inductiebehandeling met amfotericine B te geven en deze te laten volgen door een onderhoudsbehandeling met fluconazol.24

Ondanks de lage concentraties in de liquor cerebrospinalis is ook itraconazol effectief gebleken bij de behandeling van cryptokokkenmeningitis, ofschoon minder effectief dan amfotericine B met flucytosine.25 Falen van de behandeling met itraconazol werd toegeschreven aan resorptieproblemen en interacties met andere geneesmiddelen. Op dit moment wordt de effectiviteit van liposomaal amfotericine B vergeleken met die van amfotericine B bij de behandeling van cryptokokkenmeningitis bij patiënten met AIDS.

Antifungale profylaxe

Patiënten met een hematologische maligniteit die met cytostatica worden behandeld en patiënten die een allogene beenmergtransplantatie ondergaan, lopen een groot risico een gegeneraliseerde mycose te krijgen. Gezien de beperkte mogelijkheden van antifungale therapie lijkt de toepassing van antifungale profylaxe aangewezen. Helaas is het nut van antifungale profylaxe ter voorkoming van gegeneraliseerde mycosen niet onomstotelijk bewezen. Onderscheid dient gemaakt te worden tussen het voorkómen van Candida- en Aspergillus-infecties.

Profylaxe van Candida-infecties

Aangenomen wordt dat invasieve Candida-infecties ontstaan via kolonisatie van de tractus digestivus. Onderdrukking van kolonisatie van de darm door Candida-soorten zou dus kunnen leiden tot een vermindering van de incidentie van invasieve infecties. Voor ketoconazol en de in Nederland beschikbare orale niet-resorbeerbare antifungale middelen (miconazol, nystatine, amfotericine B) is dit echter niet duidelijk aangetoond.26

Fluconazol is in gerandomiseerde trials een zeer effectief profylacticum tegen mucosale candidiasis gebleken bij doseringen van 50-400 mgdag.2728 De trials met fluconazol voor de profylaxe van gedissemineerde candidiasis bij granulocytopenische patiënten laten echter tegenstrijdige resultaten zien. In een placebo-gecontroleerd onderzoek bij beenmergtransplantatiepatiënten leidde profylaxe met 1 dd 400 mg fluconazol tot een indrukwekkende afname van het aantal schimmelinfecties.28 Een andere placebo-gecontroleerde trial toonde echter geen vermindering van het aantal infecties.29 In één niet-gerandomiseerd onderzoek werd het gunstige effect van fluconazol op gedissemineerde infecties met C. albicans en C. tropicalis teniet gedaan door een toename van infecties met voor fluconazol ongevoelige Candida-soorten.30 In andere onderzoeken werd dit effect niet waargenomen.

Profylaxe van Aspergillus-infecties

De profylaxe van invasieve aspergillose dient zich primair te richten op het voorkómen van de besmetting met sporen van Aspergillus, die worden overgebracht door de lucht.16 Verpleging van patiënten in speciale kamers met zogenaamde ‘laminar airflow’-ventilatie kan besmetting met Aspergillus fumigatus voor een deel voorkomen.26 Er zijn 3 profylactische mogelijkheden onderzocht voor deze indicatie: amfotericine B intraveneus of als aërosol of oraal itraconazol. In een placebo-gecontroleerd gerandomiseerd onderzoek kon niet worden aangetoond dat het geven van lage doses amfotericine B (0,15-0,25 mgkg intraveneus) bij beenmergtransplantatiepatiënten leidt tot een afname van het aantal diepe schimmelinfecties.31 Ook van intranasale verneveling van amfotericine B-aërosol, gericht op voorkómen van kolonisatie van de neus en neusbijholten met Aspergillus, kon nog niet met zekerheid worden aangetoond dat hiermee infecties kunnen worden voorkomen.3233

De derde mogelijkheid is systemische profylaxe tegen invasieve aspergillose met itraconazol. Een nadeel is dat itraconazol uitsluitend in orale vorm verkrijgbaar is, terwijl patiënten met ernstige slijmvliesbeschadiging door cytostatische therapie orale middelen vaak niet goed kunnen innemen of niet goed resorberen. Dit wordt geïllustreerd door een onderzoek waarbij patiënten met een acute leukemie profylaxe met oraal itraconazol ontvingen.34 Het is moeilijk conclusies te trekken uit dit open, niet-gerandomiseerd onderzoek met een historische controlegroep, omdat aspergillosen vaak in clusters optreden.16 Wel was opvallend dat vrijwel alle schimmelinfecties in de met itraconazol behandelde groep optraden bij patiënten bij wie het niet was gelukt een voldoende serumconcentratie te bereiken, hetgeen als indirect bewijs voor de werkzaamheid van itraconazol beschouwd kan worden. Zolang itraconazol niet beschikbaar is in een intraveneuze of oraal beter resorbeerbare vorm wordt de profylaxe met dit middel ernstig bemoeilijkt door de sterk wisselende resorptie.

Voor zowel candidasis als aspergillosis geldt dat het risico voor deze infecties sterk toeneemt bij verstoring van de darmflora door langdurig gebruik van breedspectrum-antibiotica. Een weloverwogen en restrictief antibioticabeleid blijft het belangrijkste instrument in de profylaxe van gegeneraliseerde mycosen in het ziekenhuis.

Ontwikkeling van resistentie

Het begrip resistentie tegen antifungale middelen is enigszins moeilijk te interpreteren omdat geen goede correiatie bestaat tussen de gangbare gevoeligheidsbepalingen en de werkzaamheid van deze middelen in vivo. In het algemeen wordt aangenomen dat klinische resistentie tegen amfotericine B niet voorkomt, behalve bij bepaalde schimmels zoals Pseudallescheria boydii en Candida lusitaniae. Voor flucytosine bestaat wel een goede gevoeligheidsbepaling. Secundaire resistentie van Candida tegen flucytosine treedt tijdens therapie echter snel op. Om deze reden mag flucytosine nooit als monotherapie gegeven worden, behalve bij cystitis door Candida, omdat de concentraties van flucytosine in de urine zeer hoog zijn en de behandelingsduur meestal kort kan zijn.

Voor de azoolderivaten zijn slechts sinds kort in vitro-gevoeligheidsbepalingen beschikbaar die goed lijken te correleren met de effectiviteit in vivo. Deze zijn echter in de meeste laboratoria nog niet ingevoerd. Wel zijn er vanuit de kliniek al 2 situaties bekend waarin resistentie tegen azoolderivaten een rol speelt. In de eerste plaats is er het reeds genoemde risico van verschuiving in de darmflora van C. albicans naar fluconazol-resistente stammen zoals C. glabrata en C. krusei wanneer fluconazol wordt gebruikt in de profylaxe bij hematologische patiënten.30 In de tweede plaats is er het risico van de ontwikkeling of de selectie van fluconazol-resistente C. albicans-stammen wanneer langdurig fluconazol gebruikt wordt als onderhoudsbehandeling, bijvoorbeeld bij patiënten met AIDS en orofaryngeale en oesofageale candidiasis.35 Of dit ook voor itraconazol zal gelden, is nog niet bekend, daar er met langdurige toediening van itraconazol onder deze omstandigheden minder ervaring is. Ten slotte dient vermeld te worden dat de azoolderivaten niet actief zijn tegen mucormycose.

Conclusies

Met de komst van itraconazol, fluconazol en de liposomale vormen van amfotericine B zijn de therapeutische mogelijkheden bij gegeneraliseerde schimmelinfecties duidelijk uitgebreid. Itraconazol is een goed alternatief voor amfotericine B bij de meer chronische vormen van invasieve Aspergillus-infecties, mits er geen resorptieproblemen zijn te verwachten. Fluconazol is het middel van keus bij candidemieën en diepe gelokaliseerde C. albicans-infecties bij patiënten zonder granulocytopenie. Fluconazol is ook effectief bij de behandeling en secundaire profylaxe van cryptokokkenmeningitis, al wordt bij de inductiebehandeling de voorkeur gegeven aan amfotericine B. Van liposomaal amfotericine B is aangetoond dat het minder toxisch is dan conventioneel amfotericine B, en vooral bij invasieve aspergillose kunnen de zeer hoge doses amfotericine B die met liposomale toedieningsvormen mogelijk zijn, een voordeel vormen. Goede onderzoeken die aantonen dat liposomaal amfotericine B ook effectiever is ontbreken echter. Onzes inziens dient de toepassing van liposomaal amfotericine B uit prijsoverwegingen thans dan ook beperkt te worden tot patiënten bij wie de toediening van amfotericine B tot onaanvaardbare toxiciteit heeft geleid. Tegen het toedienen van amfotericine B in een lipideninfuus (Intralipid),36 ter vermindering van bijwerkingen, moet ernstig gewaarschuwd worden, daar niet afdoende is onderzocht of amfotericine B in een dergelijke emulsie nog wel effectief is.

Voor de preventie van orofaryngeale candidiasis verdient onzes inziens oraal amfotericine B de voorkeur. Wegens het gevaar van resistentieontwikkeling dient fluconazol gereserveerd te worden voor gevallen waarin de profylaxe met niet-resorbeerbare middelen faalt, ofschoon de effectiviteit van fluconazol als profylacticum in onderzoeken superieur is gebleken. Voor de profylaxe van gedissemineerde candidiasis gelden dezelfde overwegingen, en wegens de potentiële resistentieproblemen kan profylaxe met fluconazol op grote schaal thans nog niet worden geadviseerd. Voor de profylaxe van invasieve aspergillose zijn tot op heden alleen organisatorische maatregelen zoals verpleging in een vertrek met laminar airflow-ventilatie effectief gebleken. Onderzoek naar de rol van intranasaal verneveld amfotericine B en oraal itraconazol is veelbelovend, maar nog niet overtuigend.