Nog maar circa 10 jaar geleden was het gecontraïndiceerd om ?-blokkers te gebruiken bij patiënten met hartfalen. Het werd namelijk als niet verstandig beoordeeld om een negatief inotroop en negatief chronotroop geneesmiddel te gebruiken bij patiënten die al een verminderde cardiale functie hadden. Dat dit pathofysiologisch inzicht als leidraad voor therapiekeuze tot een verkeerde behandeling leidde, bleek daarna uit de volgende grote gerandomiseerde klinische studies.
Tussen 1994 en 2001 werden de resultaten gepubliceerd van 5 grote placebogecontroleerde klinische trials met zowel carvedilol,1 2 bisoprolol3 4 als metoprolol.5 Behandeling met de ?-blokkers van patiënten met gering, matig of ernstig hartfalen resulteerde consequent in een significante sterftereductie, variërend van 20-35. De meeste van deze studies werden voortijdig gestaakt omdat het significante voordeel vaak al binnen een jaar werd bereikt. Bovendien bleek dat de patiënten die met een ?-blokker werden behandeld aanzienlijk minder vaak werden opgenomen wegens exacerbatie van het…
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
β-blokkers geïndiceerd bij patiënten met hartfalen
Nijmegen, februari 2004,
Collega's Voors et al. benadrukken terecht dat de plaats van de β-blokkers bij de behandeling van patiënten met hartfalen veranderd is (2003:2457-9). Toch wil ik enkele opmerkingen maken.
1. De titel stelt de indicatie van β-blokkers zo algemeen dat niet-ingewijde artsen de indruk zouden kunnen krijgen dat men de behandeling van patiënten met hartfalen met β-blokkers zou kunnen aanvangen. Onder het kopje ‘toekomst’ melden de auteurs zelfs om naast een diureticum meteen met een β-blokker te beginnen, maar de aangehaalde literatuur laat deze conclusie niet toe. In alle studies is de β-blokker toegevoegd aan meerdere medicamenten. Nog steeds wordt daarom in het onderwijs gesteld dat β-blokkers (en ook verapamil) zelden de eerste stap in de behandeling van patiënten met hartfalen zullen uitmaken.
2. Is de indicatie dan geldig voor alle β-blokkers en is er sprake van een klasse-effect of zijn bepaalde β-blokkers met aparte, bijkomende eigenschappen juist heel geschikt voor de indicatie ‘hartfalen’?
Eigenschappen die als zodanig worden genoemd zijn: β1-selectieve blokkade (metoprolol, bisoprolol), behalve niet-selectieve β-blokkade tevens α-blokkade of juist specifieke α1-blokkade (carvedilol wordt bij beide genoemd, bucindolol alleen bij α1-blokkade), een partieel agonistisch effect (bucindolol) en tenslotte een afname van oxidatieve stress, een anti-endotheeleffect (carvedilol en nebivolol).
3. De patiëntkenmerken in de diverse studies lopen verder nogal uiteen. Dit betreft dan met name de ernst en de oorzaak van het hartfalen, de verschillen in samenstelling ten aanzien van ras, en in de aan- of afwezigheid van ritmestoornissen (meestal atriumfibrilleren).
4. De auteurs stellen mijns inziens te gemakkelijk dat het vaatverwijdend effect van carvedilol op een niet-selectieve α-blokkade berust (vergelijk labetalol), terwijl er ook studies zijn die stellen dat het juist een direct vaatverwijdend effect1 of een α1-selectieve blokkade betreft.2
5. Ik ben het niet met de auteurs eens dat het pathofysiologisch inzicht tot de verkeerde therapiekeuze heeft geleid. Al in de jaren 1962-1963 vonden Chidsey et al. dat patiënten met congestief hartfalen een versterkte noradrenalinerespons lieten zien na inspanning en dat de noradrenalineconcentratie in het myocard bij hartfalen sterk verhoogd is.3 Later vonden Cohn et al. bij patiënten met hartfalen dat de noradrenalineconcentratie een goede voorspeller was voor de levensverwachting, beter dan diverse hemodynamische parameters.4 Ik zou dus eerder concluderen dat het ontbreken van creatief pathofysiologisch inzicht heeft verhinderd om al eerder tot voor de hand liggende originele farmacotherapeutische concepten te komen.5
De conclusie is dus inderdaad dat β-blokkers een prominentere plaats verdienen bij de behandeling van patiënten met hartfalen. Maar er is behoefte aan kennis en evidentie waar het de vraag betreft: welke β-blokker kan gegeven worden, met welke eigenschap en in welke dosering? Als 2e, 3e, 4e keus? Vóór of tegelijkertijd met angiotensineconverterend-enzym(ACE)-remmers? Bij welke patiëntkenmerken zijn β-blokkers het effectiefst (bijvoorbeeld ernst van en type hartfalen, leeftijd, ejectiefractie en noradrenalineconcentratie). Wat is de rol van de comedicatie? Ten aanzien van al deze punten zijn er zoveel verschillen in de diverse studies dat die nauwelijks met elkaar te vergelijken zijn.
Von Möllendorff E, Abshagen U, Akpan W, Neugebauer G, Schröter E. Clinical pharmacologic investigations with carvedilol, a new beta-blocker with direct vasodilator activity. Clin Pharmacol Ther 1986;39:677-82.
Cubeddu LX, Fuenmayor N, Varin F, Villagra VG, Colindres RE, Powell JR. Clinical pharmacology of carvedilol in normal volunteers. Clin Pharmacol Ther 1987;41:31-44.
Chidsey CA, Harrison DC, Braunwald E. Augmentation of the plasma norepinephrine response to exercise in patients with congestive heart failure. N Engl J Med 1962;267:650-4.
Cohn JN, Levine TB, Olivari MT, Garberg V, Lura D, Francis GS, et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1984;311:819-23.
Waagstein F, Hjalmarson Å, Varnauskas E, Wallentin I. Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy. Br Heart J 1975;37:1022-36.
β-blokkers geïndiceerd bij patiënten met hartfalen
Groningen, maart 2004,
Graag reageren wij puntsgewijs op het commentaar van collega Thien.
1. Hoewel de titel van het artikel wellicht anders doet vermoeden, stellen wij in ons artikel duidelijk dat er voor het aanvangen met een β-blokker, voordat patiënten een ACE-remmer hebben, nog geen bewijs is, maar dat dit momenteel wordt onderzocht.
2. Hoewel er enerzijds sprake lijkt te zijn van een klasse-effect, dient men zich anderzijds te realiseren dat het bewijs slechts is geleverd met metoprolol, bisoprolol en carvedilol. Bovendien komt uit het artikel naar voren dat het effect van carvedilol mogelijk nog iets sterker is dan dat van metoprolol.
3. Het is inderdaad belangrijk zich te realiseren dat de studies onderling niet geheel vergelijkbaar zijn door een verschil in patiëntenkarakteristieken.
4. Wij hebben in ons artikel niet gesteld dat het effect van carvedilol berust op een niet-selectieve α-blokkade. Natuurlijk kan het gevonden verschil in de ‘Carvedilol or metoprolol European trial’ (COMET) door vele andere factoren worden verklaard.
5. In de eerste alinea stellen wij dat het ‘nog maar circa 10 jaar geleden [. . .] als niet verstandig beoordeeld [werd] om een negatief inotroop en negatief chronotroop geneesmiddel te gebruiken bij patiënten die al een verminderde cardiale functie hadden’ en dat dit een pathofysiologisch inzicht is dat tot een verkeerde therapiekeuze heeft geleid. Wij zijn het daarnaast eens met Thien dat er toen al duidelijke aanwijzingen waren voor een gunstig effect van β-blokkers bij de behandeling van patiënten met hartfalen.