Verhoogde serumactiviteit van creatinekinase: meestal geen teken van ziekte

Tiel, oktober 2003,

Wokke (2003:1998-2000) noemt een aantal oorzaken van verhoogde activiteit van creatinekinase (CK) in het serum. Echter, een belangrijke oorzaak van hyper-CK-emie wordt hierbij niet vermeld en wel de aanwezigheid van macro-CK-complexen. Hiervan kunnen twee vormen voorkomen. De eerste is macro-CK type 1: een complex van één van de CK-iso-enzymen met een immuunglobuline (IgG of IgA). Deze complexen hebben een hoog molecuulgewicht en kunnen dus lang in het lichaam blijven circuleren. De aanwezigheid van dit type macro-CK heeft hoogstwaarschijnlijk geen klinische betekenis. De tweede vorm is macro-CK type 2: een complex bestaande uit oligomeren van mitochondriaal-CK dat in verband gebracht wordt met maligniteiten of leverafwijkingen met weefselnecrose. De aanwezigheid van dit complex in serum is prognostisch zeer ongunstig. Het verdient dus aanbeveling in geval van een onbegrepen hyper-CK-emie contact op te nemen met het laboratorium met de vraag of er eventueel een macro-CK aanwezig is. Het laboratorium heeft mogelijkheden hier nader onderzoek naar te (laten) doen.

Zwolle, oktober 2003,

In het ook voor de sportgeneeskunde interessante artikel van collega Wokke (2003:1998-2000) beschrijft hij oorzaken van verhoogde activiteit van creatinekinase (CK) in het serum. Onder het kopje ‘trauma van de spier’ (in de tabel) vermeldt hij onder andere ‘excessieve inspanning’. Eén van de oorzaken die wij ooit vaststelden en die hij niet vermeldt, is het gebruik van onder andere anabolen en krachttraining.

Bij een bodybuilder die wij controleerden, vonden wij waarden ruim boven de 3000 U/l, dat wil zeggen een verhoging van ongeveer 20 keer de norm in ons ziekenhuis. Omdat wij meer bodybuilders hebben gecontroleerd en ook bij deze patiënt vaker de CK-activiteit hadden bepaald, concludeerden wij dat de spieropbouwende medicatie die hij gebruikte (eventueel in combinatie met de training) vrijwel zeker de oorzaak van de hoge waarde moet zijn geweest en niet de training.

Verder viel ons in het artikel op dat er aan de hand van een fietstest1 werd gekeken naar het effect van inspanning op de hoogte van de CK-activiteit. Hoewel zware intervaltraining een verhoging van deze activiteit kan geven tot 1-6 μmol/s/l,2 en 10 μmol/s/l zelfs gezien wordt als een criterium om minder intensief intervaltraining te doen (om overtraining te voorkomen), wordt fietsen met concentrische contracties toch als een veel minder spierschadeprovocerende beweging gezien dan lopen (marathon) met con- en met name eccentrische contracties. CK-waarden van 5 maal het normale niveau zijn in de sportgeneeskundige praktijk geen reden voor nader onderzoek als daarvoor intensieve training met eccentrische contracties is verricht.

Nijmegen, november 2003,

Naar aanleiding van het commentaar van collega Wokke (2003:1998-2000) wil ik enkele kanttekeningen maken over het verband tussen hyper-CK-emie en het malignehyperthermiesyndroom. Extreme hyper-CK-emie, als uiting van rabdomyolyse, is een belangrijk klinisch kenmerk van maligne hyperthermie (MH).1 Het is echter onjuist dat een verhoogde activiteit van creatinekinase (CK) een blijvend verschijnsel na MH is. Bij ongeveer 45% van de mensen (vaak familieleden van ‘MH-patiënten’) die een positieve uitslag hadden bij een halothaan-cafeïne in-vitrocontractietest (IVCT) bleek de CK-activiteit op voorhand verhoogd. Binnen bepaalde families kan deze correlatie zelfs oplopen tot boven de 90%. Echter, bepaling van de CK-activiteit met het doel om personen op te sporen met een verhoogd risico op ‘vatbaarheid voor MH’ wordt internationaal door MH-experts afgeraden. De test heeft een te lage specificiteit en sensitiviteit om als screeningsinstrument voor MH te kunnen worden gebruikt. De IVCT, zoals die in het Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis in Nijmegen wordt uitgevoerd, blijft de gouden standaard voor diagnostisch onderzoek naar vatbaarheid voor MH.2 3 Vanwege het invasieve karakter van de IVCT wordt deze test op strikte indicatie uitgevoerd.

Tevens wil ik opmerken dat het riskant is om mensen die algehele anesthesie hebben gehad, zonder dat daarbij complicaties zijn opgetreden, als niet vatbaar te beschouwen. Zelfs als bij deze anesthesie gebruik is gemaakt van één of meer van de uitlokkende medicamenten, kan MH namelijk subklinisch verlopen of zich helemaal niet klinisch openbaren.

Tot slot zou ik de bewering in de laatste zin: ‘de hyper-CK-emie moet wel worden gemeld als er een operatieve ingreep onder algehele anesthesie dient plaats te vinden, met het oog op maligne hyperthermie’, willen nuanceren. Als bekend is dat een patiënt een verhoogde CK-activiteit heeft, dient dit zeker aan de anesthesioloog gemeld te worden. Dit moet niet alleen gedaan worden met het oog op MH, maar ook vanwege meer voor de hand liggende redenen die van belang zijn bij het gebruik van met name spierrelaxantia. Indien er zich bij een patiënt met een verhoogde CK-activiteit of bij zijn of haar familieleden in het verleden tijdens anesthesie geen complicaties hebben voorgedaan, bestaat er onvoldoende reden om MH te vermoeden en is diagnostisch onderzoek niet geïndiceerd.

Amsterdam, november 2003,

In reactie op het interessante commentaar van Wokke (2003:1998-2000) merken wij graag het volgende op. Relatief hoge activiteit van creatinekinase (CK) in het serum komt, zoals bekend, ook voor bij gezonde negroïde mensen van met name West- en Zuid-Afrikaanse afkomst, met waarden die gemiddeld 2 keer zo hoog zijn als bij blanke mensen.1 Hierom dienen er voor negroïde mensen separaat referentiewaarden vastgesteld te worden.

De hoge serum-CK-activiteit bij negroïde mensen hangt waarschijnlijk samen met hoge CK-activiteit in (skeletspier)weefsel, gezien de bevinding dat ook de gemiddelde weefselactiviteit circa 2 maal zo hoog is als bij blanken.2

De hoge weefsel-CK-activiteit en de hieraan gekoppelde grotere ATP-buffercapaciteit brachten wij in verband met het vaker vóórkomen van hypertensie bij negroïde mensen, daar het ontwikkelen van hoge druk in het cardiovasculaire systeem sterk ATP-afhankelijk is.1 Een hoge cellulaire CK-activiteit zou de cardiovasculaire contractiele reserve en het vermogen om hoge bloeddruk te creëren, kunnen vergroten en zo het vaker vóórkomen van hogere bloeddrukken bij negroïde mensen kunnen verklaren.1 De mate van activiteit in het serum bij gezonde personen zou daarmee, bij afwezigheid van weefselschade of andere bekende oorzaak van een verhoogde CK-activiteit, een maat kunnen zijn voor het hypertensierisico.

In een aselecte steekproef (n = 460; 159 mannen en 301 vrouwen; 35-60 jaar) van de bevolking in Amsterdam, bleken bij mensen met een serumactiviteit van CK in rust van 201-300 U/l, de gemiddelde systolische en diastolische bloeddrukken respectievelijk 8 en 4 mmHg hoger te zijn dan bij mensen met een serumactiviteit van CK tot 100 U/l (p = 0,006 voor de systolische en p = 0,011 voor de diastolische bloeddruk).3

Ons huidige onderzoek richt zich op de relatie tussen de serum- en de weefselactiviteit CK en het cardiovasculair functioneren bij gezonde mensen, teneinde verder te exploreren in hoeverre de cellulaire ATP-buffercapaciteit bepalend is voor het ontstaan van hypertensie.

Utrecht, december 2003,

Verhoging van de activiteit van het enzym creatinekinase (CK) kan een uiting zijn van een acute lichamelijke aandoening zoals een myocardinfarct of van een chronische ziekte zoals spierdystrofie of amyotrofische laterale sclerose. Als enzymverhoging bij toeval wordt vastgesteld, ontstaat er nogal eens vermoeden van een onderliggende ernstige ziekte. Wanneer de patiënt daarvan geen klachten heeft en het lichamelijk onderzoek evenmin aanleiding is om aan een ernstige ziekte te denken, is het de vraag welk aanvullend onderzoek zinvol is. Zelfs in een tertiair verwijscentrum voor neuromusculaire ziekten levert dat onderzoek meestal niets op. ‘Patiënten’ die langdurig gevolgd werden, bleven meestal gezond, zoals wij ook in ons artikel aangaven. Over eventueel aanvullend onderzoek moet dus goed nagedacht worden. In een tertiair verwijscentrum is dat onderzoek gericht op eventuele ziekten die in het latere leven tot complicaties kunnen leiden.

Collega De Keijzer wijst terecht op macro-CK als mogelijke verklaring voor CK-verhoging. Dit is eerder in het Tijdschrift beschreven.1 Onder macro-CK worden alle CK-varianten verstaan met een molecuulgewicht > 80.000 Da. Er zijn twee typen macro-CK. Type 1 is een onschuldig complex van een immuunglobuline uit de IgG-klasse en 2 moleculen CK-BB. Type 2 komt voor bij ernstige leverziekten en maligniteiten. Met elektroforese kan onderscheid gemaakt worden tussen de 3 CK-iso-enzymen en macro-CK type 1 en 2. In een Duitse retrospectieve studie had slechts 4% van de patiënten met hyper-CK-emie macro-CK.2 De klinisch chemicus kan op een eenvoudige manier onderscheid maken tussen macro-enzymen en echte enzymstijgingen.3

Collega Van Enst wijst nogmaals op het belang van een goede anamnese gericht op het gebruik van spierbeschadigende middelen bij sporters. Het blijft hierbij de vraag of alleen anabole steroïden voor de CK-stijging verantwoordelijk kunnen worden gesteld. Ook als sportieve activiteiten en de daarmee samengaande lichte spierbeschadiging een verklaring kunnen zijn voor een CK-stijging, blijken sporters zich nogal eens zorgen te maken en hiervoor hun huisarts of een medisch specialist te consulteren. In dat geval is het een goed pragmatisch advies even rustig aan te doen met sporten en dan opnieuw de enzymwaarde te bepalen. Als die dan gedaald is, kan bezorgdheid worden weggenomen. Enzymwaarden gaan bij patiënten en dokters nu eenmaal af en toe een eigen leven leiden.

De reactie van collega Snoeck betreffende de uiterst kleine kans op maligne hyperthermie tijdens algehele anesthesie bij een patiënt met idiopathische hyper-CK-emie is geruststellend. De genoemde verklaringen zijn uiterst zeldzaam (‘witte raven’) en navraag naar een malignehyperthermiesyndroom in de familie moet afdoende worden geacht. Snoeck is met mij van mening dat verder diagnostisch onderzoek naar deze mogelijkheid bij een negatieve familieanamnese niet geïndiceerd is.

De collegae Brewster en Van Montfrans wijzen tenslotte op interraciale verschillen in de normale waarden van CK en op een mogelijk verband tussen verhoogde enzymactiviteit en verhoging van de bloeddruk. Dit is een interessante waarneming die verder onderzocht moet worden.