Het adrenogenitaal syndroom: klinische aspecten en neonatale screening

Maastricht, februari 2002,

In hun overigens fraaie artikel over het adrenogenitaal syndroom (2002:246-9) gaan Stikkelbroeck en Otten voorbij aan de mogelijkheden van echografische diagnostiek bij deze aandoening, met name in de vroege postnatale periode. Volgens recente literatuur is echografie een snelle en betrouwbare methode om congenitale bijnierhyperplasie te diagnosticeren, zowel bij kinderen met 21-hydroxylasedeficiëntie als bij kinderen met 11β-hydroxylasedeficiëntie.1

De bijnier heeft een typische λ-achtige vorm met een centrale echorijke band (medulla) en een echoarme periferie (cortex) en is relatief groot bij een pasgeborene. Hierdoor is dit orgaan op deze leeftijd echografisch makkelijk herkenbaar. Bijnierhyperplasie veroorzaakt oppervlaktevergroting waardoor de bijnier windingen gaat vertonen en een zogenaamd ‘cerebriform’ aspect krijgt, hetgeen typisch is voor het adrenogenitaal syndroom. Het is ook onze ervaring dat bij pasgeborenen de bijnier uitstekend in beeld gebracht kan worden en dat kinderen met het adrenogenitaal syndroom een cerebriforme bijnier hebben. Zo kan zelfs op de eerste dag na de geboorte de diagnose bevestigd worden, hetgeen van belang is voor de geslachtstoewijzing en het voorkómen van een Addison-crisis.

Overigens zijn er nog andere argumenten om echografisch onderzoek te verrichten: hyponatriëmie en hyperkaliëmie kunnen ook door nierafwijkingen veroorzaakt worden, waarbij een heel andere behandeling nodig is, en identificatie van de uterus is van belang bij kinderen met ambigue externe genitalia. Echografie van de bijnieren, maar ook van de nieren en de inwendige genitalia is een belangrijk hulpmiddel bij de diagnostiek van het adrenogenitaal syndroom.

Nijmegen, maart 2002,

Terecht wijzen Robben en Lequin op de rol van echografie bij de diagnostiek van het adrenogenitaal syndroom. Het adrenogenitaal syndroom maakt deel uit van de differentiaaldiagnosen van interseksualiteit en van zoutverlies in de eerste levensmaanden. Echografie kan in beide gevallen worden ingezet voor de beeldvorming van bijnieren, nieren en inwendige genitalia en kan daarmee richtinggevend zijn voor de diagnose. In geen van de gevallen echter kan de diagnose ‘adrenogenitaal syndroom’ met echografie worden vastgesteld of uitgesloten. Het is daarom niet juist te stellen dat volgens recente literatuur echografie een snelle en betrouwbare methode is om congenitale bijnierhyperplasie te diagnosticeren en dat zo op de eerste dag na de geboorte de diagnose bevestigd kan worden. De diagnose kan pas definitief worden gesteld na endocrien bloedonderzoek; daarbij is ook het vaststellen van de aard van de enzymdeficiëntie van belang voor het kiezen van de juiste behandeling. Omdat uitslagen van endocrien bloedonderzoek tijd vergen, stelden Hernanz-Schulman et al. zich ten doel met gerichte echografie de diagnose te bespoedigen.1 Hun resultaten en de ervaringen van Robben en Lequin duiden erop dat echografie bij het adrenogenitaal syndroom zeer specifieke afwijkingen van de bijnier laat zien. Wij sluiten ons dan ook aan bij de conclusie dat echografie een belangrijk hulpmiddel is bij de diagnostiek van het adrenogenitaal syndroom.

Tilburg, juni 2002,

Met veel interesse lazen wij het informatieve artikel van Stikkelbroeck en Otten (2002:246-9), waarin zij terecht het belang van prenatale diagnostiek bij vrouwen met risico voor het krijgen van een kind met adrenogenitaal syndroom benadrukken. Immers, eventuele virilisatie van een vrouwelijke foetus kan door dexamethasonbehandeling van de moeder voorkomen worden. Deze medicatie dient zo vroeg mogelijk in de zwangerschap gestart te worden, nog voor het foetale geslacht via karyotypering na een vlokkentest bekend is. Wanneer uit karyotypering en DNA-onderzoek van de vlokken blijkt dat het gaat om een mannelijke of een niet-aangedane vrouwelijke foetus, kan de medicatie worden gestaakt. 21-hydroxylasedeficiëntie is een autosomaal recessief overervende ziekte en enkel bij een aangedane vrouwelijke foetus is prenatale dexamethasonbehandeling noodzakelijk. Dit impliceert dat 7 van de 8 foetussen onnodig blootgesteld worden aan dexamethasonbehandeling totdat de uitslag van de karyotypering of het DNA-onderzoek van de vlokken bekend is.

Sinds 1997 is het mogelijk gebleken celvrij foetaal DNA te isoleren uit maternaal bloed. Dit foetale DNA is reeds vroeg in de zwangerschap aantoonbaar. Het DNA kan uit plasma worden geïsoleerd en vervolgens kan het foetale DNA worden gekwantificeerd met een kwantitatieve polymerasekettingreactie (PCR). Onder andere door het Centraal Laboratorium van de Bloedtransfusiedienst (CLB) te Amsterdam is ervaring opgedaan met foetale geslachtsbepaling door middel van detectie van het op het Y-chromosoom gelegen SRY-gen. In een groep van 45 vrouwen werd vanaf een amenorroeduur van 8,5 weken bij 44 vrouwen het foetale geslacht juist voorspeld.1 Bij één vrouw werd wegens tegenstrijdige resultaten van de tests door het laboratorium geen uitslag afgegeven. Uit de beschikbare literatuur blijkt de sensitiviteit van foetale SRY-gendetectie vergelijkbaar met onze resultaten.2 Aangezien de halfwaardetijd van vrij DNA in plasma heel kort is (< 24 h), is er geen kans op fout-positieve uitslagen door voorafgaande zwangerschappen en is kans op fout-positiviteit door zogenaamde ‘vanishing twin’-zwangerschappen slechts theoretisch.

Ons voorstel is om bij zwangeren met een eerder kind lijdend aan adrenogenitaal syndroom vanaf een amenorroeduur van 5 weken te starten met dexamethasonmedicatie (figuur). Hierna wordt vanaf 7 weken iedere week maternaal bloed afgenomen voor SRY-gendetectie. Zodra in twee afzonderlijke monsters SRY wordt aangetoond, kan de dexamethasonmedicatie worden gestaakt en is geen invasieve prenatale diagnostiek noodzakelijk. Zolang geen SRY-signaal gezien wordt, wordt tot 11 weken wekelijks bloed afgenomen. Als geen mannelijk foetaal DNA wordt aangetoond, dient de medicatie te worden gecontinueerd, behalve wanneer DNA-analyse van vlokken afgenomen tussen 11 en 12 weken laat zien dat het gaat om een niet-aangedane vrouwelijke foetus. Op deze wijze wordt in 50&percnt; van de gevallen een vlokkentest vermeden én de periode van dexamethasongebruik door de moeder bekort. Zolang er nog geen betrouwbare test is voor het aantonen van succesvolle amplificatie van foetaal DNA in geval van een vrouwelijke foetus, bevestigen wij tot slot het geslacht echoscopisch aan het begin van het tweede trimester.

Nijmegen, augustus 2002,

Wij stellen de reactie van Rijnders et al. zeer op prijs. De resultaten van hun onderzoek naar de toepassing van foetale geslachtsbepaling uit maternaal plasma bij de prenatale zorg bij 21-hydroxylasedeficiëntie zijn helder en veelbelovend.1 Inmiddels is ook analyse van foetaal DNA op paternale mutaties beschreven,2 hetgeen in de toekomst ook invasieve prenatale diagnostiek en de duur van dexamethasonbehandeling bij een vrouwelijke foetus zou kunnen beperken. Wij zouden ervoor willen pleiten om de krachten en de kennis in Nederland te bundelen om zodoende optimale preconceptionele en prenatale zorg te kunnen bieden aan alle zwangeren met een foetus met risico voor 21-hydroxylasedeficiëntie.