Van gen naar ziekte; het adrenogenitaal syndroom en het CYP21A2-gen

- Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is a disorder of adrenal steroid synthesis. In more than 90 of cases CAH is caused by CYP21 (21-hydroxylase) deficiency leading to impaired cortisol and aldosterone synthesis and an increase in ACTH secretion. This then leads to stimulation of the adrenal gland and overproduction of androgens with virilisation of female external genitalia. The CYP21 enzyme consists of 495 amino acids and is encoded by the CYP21A2 gene located on chromosome 6p21.3 close to a 98 homologous pseudogene (CYP21p). The pseudogene contains several inactivating mutations that may be transferred to the active CYP21A2 gene by gene conversion (more than 60 of the affected alleles) or gene deletion (30 of the affected alleles). The severity of the disease depends on the degree of CYP21 deficiency. The diagnosis can be made by measuring levels of 17-hydroxyprogesterone and androstenedione in serum.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1174-7

Inleiding

de ziekte

Het adrenogenitaal syndroom (AGS) is een van de meest voorkomende autosomaal recessief overervende ziekten en wordt veroorzaakt door deficiëntie van een van de enzymen die betrokken zijn bij de synthese van cortisol en aldosteron in de bijnier (figuur 1). Bij meer dan 90 van de patiënten wordt AGS veroorzaakt door een deficiëntie van het eiwit CYP21.1 2 Hierdoor is er een stoornis in de synthese van cortisol en meestal ook van aldosteron in de bijnierschors. Het gevolg hiervan is onvoldoende negatieve terugkoppeling op de adrenocorticotroop-hormoon(ACTH)-secretie in de hypofyse. Overmatige ACTH-secretie stimuleert de bijnier en leidt tot bijnierhyperplasie, vandaar dat de Engelse benaming van AGS ‘congenital adrenal hyperplasia’ is. Aangezien de androgeensynthese niet gestoord is, leidt ophoping van cortisol- en aldosteronprecursors tot een toegenomen synthese van androgenen door de bijnier.

Men onderscheidt 3 vormen van AGS, afhankelijk van de ernst van de enzymdeficiëntie: de klassieke…