Abdominale adipositas: metabole complicaties en gevolgen voor de lever

Groningen, augustus 2001,

In hun heldere overzichtsartikel bespreken Oldenburg en Pijl de relatie tussen centrale obesitas en non-alcoholische steatohepatitis (NASH), als deel van een cascade die uiteindelijk kan resulteren in levercirrose (2001:1290-4). Wij onderschrijven deze mogelijkheid, maar zijn van mening dat de eveneens besproken relatie tussen centrale obesitas, hyperinsulinemie en bloeddruk nuancering behoeft. Tevens willen wij een kanttekening plaatsen bij de uiteengezette relatie tussen alcohol en NASH. Tot slot willen wij wijzen op een recent dierexperimenteel onderzoek met mogelijk een implicatie voor toekomstige therapie.

De auteurs zijn naar onze mening te stellig in hun bewering dat insuline de bloeddruk verhoogt door stimulatie van het sympathische zenuwstelsel en de renale terugresorptie van water en zout. Inderdaad is dit lange tijd de verklaring geweest voor de clustering van hypertensie binnen het insulineresistentiesyndroom, waarbij werd gesteund op extrapolatie van de resultaten van kortdurende humane experimenten met insuline-infusie tijdens euglykemische clamps naar de lange termijn. Tegenwoordig is echter duidelijk dat insuline naast pressor- ook depressor- (of vasodilatatie-)effecten op het cardiovasculaire stelsel sorteert.1 Hoewel er nog geen chronische humane experimenten zijn verricht, suggereren de resultaten van dierexperimentele onderzoeken dat de depressoreffecten van chronische hyperinsulinemie de pressoreffecten overheersen.2 Tijdens een 7 dagen durende euglykemische insuline-infusie bij normale en obese honden bleek de bloeddruk, ondanks een toename in pressoractiviteit, te dalen. Onderzoeken als deze hebben geleid tot het idee dat hyperinsulinemie (via genoemde pressormechanismen) alleen de bloeddruk verhoogt indien er een gestoord depressormechanisme bestaat, zoals een verminderde gevoeligheid voor insulinegemedieerde dilatatie van de perifere circulatie. Onlangs toonden Serné et al. bij zowel normale als hypertensieve proefpersonen aan dat de relatie tussen insulinesensitiviteit en de bloeddruk voor een belangrijk deel afhangt van deze microvasculaire vaatfunctie.3 4

De andere nuancering die wij willen geven, betreft de mogelijke rol van alcohol in de conversie van steatosis hepatis naar steatohepatitis. Wij onderschrijven het idee dat het gebruik van grote hoeveelheden alcohol een determinant kan zijn voor het ontstaan van steatohepatitis. Onlangs is echter aangetoond dat matige alcoholconsumptie bij obese patiënten gepaard gaat met een lagere kans op het ontstaan van NASH.5 De parallel met bevindingen van alcoholgebruik bij atherosclerose, waarbij een matig alcoholgebruik beschermt, terwijl een hoog gebruik het risico verhoogt, dringt zich op. De mogelijkheid van een U- of J-vormige dosis-responsrelatie tussen alcoholgebruik en het ontstaan van NASH verdient daarom nadere exploratie.

Tot slot willen wij als aanvulling op toekomstige therapeutische mogelijkheden nog de resultaten van een experiment van Lin et al. vermelden.6 Zij beschrijven de positieve invloed van metformine op de vermindering van hepatomegalie, steatose en serum-aminotransferasewaarden bij obese muizen. Metformine, een biguanide, wordt gebruikt als oraal anti-hyperglykemisch medicijn in de behandeling van patiënten met type-2-diabetes mellitus. Genoemd dieronderzoek lijkt onderbouwing te leveren voor het opzetten van een onderzoek bij de mens naar het effect van metformine op de remming van NASH.

Leiden, augustus 2001,

Wij danken de collegae De Vries et al. voor hun verhelderende commentaar op ons artikel. Het preventieve effect van matige alcoholconsumptie op de ontwikkeling van NASH bij adipeuze patiënten was ons onbekend. Wij zijn met De Vries van mening dat de bevindingen van Lin et al. veelbelovend zijn en een onderzoek naar de effecten van metformine op de ontwikkeling van steatosis en steatohepatitis bij adipeuze mensen ondersteunen. De gegevens betreffende de relatie tussen insuline en bloeddruk die worden aangedragen, behoeven enig commentaar.

De door ons in ons artikel verwerkte gegevens over de effecten van insuline op het autonome zenuwstelsel en de nier reflecteren de theorie over de relatie tussen hyperinsulinemie en hypertensie die in de afgelopen 10 jaar de meeste aanhang heeft gehad. De door De Vries et al. voor het voetlicht geplaatste gegevens zijn belangrijk en geven te denken over de pathofysiologie van hypertensie als deel van het insulineresistentiesyndroom. Naar onze mening is het echter onjuist te suggereren dat dierexperimentele onderzoeken in het algemeen wijzen in de richting van een vasodilatoreffect van chronische hyperinsulinemie. Er is een aanzienlijk aantal studies gedaan die wel degelijk een hypertensieve reactie op chronische (tot 6 weken) infusie van insuline in verschillende rattenmodellen beschrijven1-5 en er zijn zeker aanwijzingen dat het sympathische zenuwstelsel en de nier daar een prominente rol in spelen.6-8 Het lijkt aannemelijk dat de effecten van insuline op de bloeddruk via deze mechanismen uitgesprokener zijn wanneer er een gestoord depressormechanisme is. Daarmee is de rol van het autonome zenuwstelsel en de nier in de pathogenese van insuline-geïnduceerde hypertensie echter geenszins gediskwalificeerd.