Het risico van lithiumresistentie na stoppen en herstart na langdurig gebruik

Dames en Heren,

Het is nu meer dan 50 jaar geleden dat Cade in 1949 voor het eerst de werkzaamheid van lithium bij manie beschreef. Nog steeds kunnen lithiumzouten beschouwd worden als eerste keus in de profylactische behandeling van patiënten met bipolaire stemmingsstoornissen.1-4 Lithium is bij 60 van de patiënten werkzaam. Het vermindert de frequentie, de intensiteit en de duur van manische en depressieve episoden. Voor patiënten die niet of ongunstig op lithium reageren, kunnen de anticonvulsiva carbamazepine en valproïnezuur een alternatief vormen.4-5

Als profylacticum dient lithium jarenlang of zelfs levenslang gebruikt te worden. De bijwerkingen die daarbij optreden, vormen echter voor veel patiënten een reden om met lithium te stoppen. Andere redenen om te stoppen zijn onder meer het niet langer patiënt willen zijn, de eigen veronderstelling dat lithium niet meer nodig is, of het advies of oordeel van de behandelaar. Vaststaat dat stoppen met lithium gevaarlijk kan zijn. Na staken van een tot dan toe succesvolle behandeling is de kans op een recidief 15 maal groter dan bij continuering van de behandeling.6

Als lithium vóór het staken van de behandeling effectief was, leidt hervatting van het gebruik bij een recidief meestal weer tot een remissie van de symptomen.78 Er zijn echter meldingen in de literatuur dat lithium in dergelijke situaties niet in alle gevallen zo effectief is als het was vóór het staken.9-12 Met de volgende ziektegeschiedenissen willen wij dit illustreren.

Patiënt A betreft een, bij aanmelding in 1993, 66-jarige man die van 1970 tot 1990, dus gedurende 20 jaar, onafgebroken lithium had gebruikt (figuur 1). De voorgeschiedenis vermeldt recidiverende depressies sinds 1955 en een psychoanalytische behandeling van 1965 tot 1969. Deze behandeling was in 1969 afgebroken, omdat patiënt toen voor het eerst manisch werd en moest worden opgenomen. De manie werd een jaar later gevolgd door een psychotische depressie, waarvoor patiënt behandeld werd met elektroconvulsietherapie, met goed resultaat. Vervolgens werd hij ingesteld op lithiumcarbonaat. Tussen 1970 en 1989 maakte hij slechts enkele kortdurende fasen door waarin hij wel wat drukker of somberder was dan normaal, maar zonder dat sprake was van een manie of depressie. Over het algemeen functioneerde hij goed in zijn gezin en op zijn werk. In 1986 kreeg hij kort propranolol 10 mg 3 dd voorgeschreven tegen tremoren. Dit heeft hij echter nooit gebruikt, omdat hij in dezelfde periode last had van duizeligheid en flauwvallen.

In februari 1989 ging patiënt met de VUT. De lithiumbloedspiegel was toen 0,69 mmol/l (referentiewaarde: 0,6-1,2). Begin 1990 werd in verband met tremoren de dosering van de lithium verminderd. Vervolgens werd in april 1990, omdat het al zo lang goed ging en de tremoren waren gebleven, op verzoek van patiënt het lithiumgebruik gestopt. Hierna bleef het nog bijna drie jaar goed gaan.

In maart 1993 werd patiënt verwezen naar onze polikliniek, omdat hij, min of meer van de ene op de andere dag, weer ernstig depressief was geworden. Hij was reeds begonnen met paroxetine 20 mg/dag. Daarnaast gebruikte hij amlodipine voor hypertensie en acetylsalicylzuur sinds een ‘transient ischaemic attack’ (TIA) in 1989.

Na 2 weken werd besloten patiënt op te nemen, omdat zijn klachten niet verbeterden. Na ruim 6 weken paroxetine (inmiddels 30 mg per dag) in combinatie met 4 slaapdeprivaties werd gedurende 3 weken lithium toegevoegd (gemiddelde bloedspiegel: 0,59 mmol/l). Vervolgens werd de paroxetine vervangen door clomipramine 100 mg/dag (spiegel van clomipramine: 0,085 mg/l; van de metaboliet desmethylclomipramine: 0,280 mg/l; therapeutische waarden: clomipramine > 0,05 mg/l; clomipramine plus desmethylclomipramine: 0,150-0,300 mg/l). Na een opname van 7 weken werd patiënt op zijn eigen verzoek ontslagen, overigens zonder dat in zijn toestandsbeeld veel was veranderd. Wegens invaliderende tremoren aan de handen werd de lithium na 7 weken vervangen door carbamazepine (gemiddelde spiegel: 6,1 mg/l; normaal therapeutische spiegel: 6-8 mg/l), waarna het met de combinatie van carbamazepine en clomipramine (spiegel clomipramine: 0,030 mg/l; desmethylclomipramine: 0,120 mg/l bij ongewijzigde dosis) geleidelijk iets minder slecht ging.

In de loop van 1994 was het beeld erg wisselend. Na het overlijden van een familielid ontstond een hypomanie, waarop besloten werd de clomipramine te verlagen tot 25 mg/dag. Hierna ontstond weer een ernstige depressie, waarop de clomipramine weer werd verhoogd. Patiënt bleef echter depressief en in februari 1995 onderging hij elders een elektroconvulsietherapie, eveneens zonder resultaat. Vervolgens werd patiënt, nog steeds zonder veel succes, behandeld met carbamazepine, carbamazepine met lithium en lithium met fluoxetine (40 mg). Hij had toen inmiddels weer 19 weken lithium gebruikt, zonder duidelijk resultaat. Uiteindelijk werd daarop besloten patiënt in te stellen op de combinatie van lithium en de klassieke monoamineoxidase(MAO)-remmer fenelzine (60 mg/dag). Hierop trad tenslotte een remissie in. Over het verdere beloop valt nog te melden dat patiënt in december 1996 werd getroffen door een negental kleine beroerten op basis van chronische hypertensie. Hierna werd hij opnieuw depressief, waarbij de behandeling werd gecompliceerd door zijn neurologische status.

Patiënt B betreft een bij aanmelding in 1997 60-jarige man (figuur 2). Zijn eerste contact met de psychiatrie was eind jaren zeventig toen hij een manische periode doormaakte, gevolgd door een ernstige depressie, waarvoor een klinische opname nodig was. Hij werd in 1983 ingesteld op lithiumcarbonaat (spiegel: 0,80 mmol/l). Daarnaast had patiënt vanaf 1984 contact met een psychotherapeut. Toen hij vijf jaar stabiel was, werd in 1988 de lithium in overleg met zijn behandelaar langzaam afgebouwd. Kort daarop ontstond een manie, die een opname noodzakelijk maakte. De manie werd gevolgd door een langdurige depressie. Patiënt werd opnieuw ingesteld op lithium, maar met minder resultaat dan voorheen: tussen 1988 en 1993 maakte hij diverse episoden door waarin hij depressief was, overigens niet dermate ernstig dat een opname nodig was. In 1993 werd de lithium langzaam afgebouwd op aandringen van patiënt. Kort hierna ontwikkelde patiënt wederom een manie, gevolgd door een depressie, waarvoor hij opnieuw opgenomen moest worden. Voor de derde keer werd hij ingesteld op lithium. Deze keer was de respons nog slechter. Ondanks het gebruik van lithium (lithiumspiegels rond 0,8-0,9 mmol/l) in combinatie met aanvankelijk een antipsychoticum (perfenazine) en daarna diverse reguliere antidepressiva (amitriptyline, mirtazapine, venlafaxine) vond geen stabilisatie plaats. Uiteindelijk stabiliseerde patiënt op basis van de combinatie van lithium met de klassieke MAO-remmer tranylcypromine en nog een tweede stemmingsstabilisator (valproïnezuur). In verband met tremoren werd in mei 1998 valproïnezuur vervangen door lamotrigine, een ander anticonvulsivum.

Patiënt C betreft bij aanmelding in 1998 een 26-jarige man (figuur 3). In juli 1989 maakte hij een eerste hypomane episode door, gevolgd door een depressie. Vervolgens herhaalde dit patroon zich in de daarnavolgende maanden enkele malen, waarna hij in 1990 werd ingesteld op zuclopentixol (kortdurend) en lithiumcarbonaat. Hierna stabiliseerde het beeld. In februari 1991 staakte patiënt het lithiumgebruik, waarna een manie ontstond, waarvoor een opname noodzakelijk bleek. Hij werd opnieuw ingesteld op lithium. In 1992 was er nog een kortdurende en lichte manische decompensatie, die met zuclopentixol gecoupeerd kon worden, maar sindsdien bleef zijn stemming opvallend stabiel. Medio 1997 werd de lithium op verzoek van de patiënt geleidelijk verminderd, waarna een hypomanie ontstond en de patiënt geheel met de lithium stopte. Deze keer had opnieuw instellen op lithium geen effect. Patiënts stemming bleef schommelen en tussen medio 1997 en medio 1998 maakte hij 10 (hypo)manische en depressieve episoden door, ondanks therapeutische lithiumspiegels (gemiddeld 0,75 mmol/l, maximaal tot 0,99 mmol/l). In juli 1998 werd uiteindelijk besloten carbamazepine als tweede stemmingsstabilisator toe te voegen. Tot heden (medio 1999) is patiënt daarop nog steeds stabiel gebleven.

beschouwing

Voor veel gebruikers van lithiumzouten zijn bijwerkingen redenen om te stoppen met de behandeling. Tremoren vormden voor patiënt A een reden te proberen met lithium te stoppen, hoewel deze bijwerking ook door antidepressiva veroorzaakt kan worden. Overigens zou het juister geweest zijn patiënt primair in te stellen op een stemmingsstabilisator, in verband met risico op inductie van manie en ‘rapid cycling’ bij behandeling met alleen een antidepressivum.4 14 Bij patiënt B en C vormde de veronderstelling dat lithium niet meer nodig zou zijn, een reden om het gebruik te stoppen. Alle drie patiënten, en hun behandelaars, gingen ervanuit dat stoppen verantwoord zou zijn: bij een eventueel recidief zou het lithiumgebruik immers altijd kunnen worden hervat, waarna de verwachting was dat het ook wel weer goed zou gaan. Toen het recidief optrad, bleek onverwachts dat lithium geen effect meer had. Uiteindelijk was het bij alle drie patiënten nodig andere combinaties te proberen. Bij patiënt A moest in verband met ernstige depressies die ook niet reageerden op lithium plus tricyclische antidepressiva teruggevallen worden op de combinatie van lithium plus een klassieke MAO-remmer. Bij patiënten B en C trad pas een remissie in nadat een tweede stemmingsstabilisator (valproïnezuur respectievelijk carbamazepine) aan de lithium was toegevoegd.

Resistentie tegen lithium na het staken van deze behandeling als deze tot dan toe effectief is geweest, is tot op heden weinig beschreven. Post et al. rapporteerden over vier patiënten die, na een periode van 6 tot 15 jaar succesvol gebruik van lithium, resistent bleken te zijn toen zij een recidief ontwikkelden na staken van het lithiumgebruik.9 Bauer beschreef een patiënt die na 12 jaar met lithium stopte, waarna 6 maanden later een ernstig recidief ontstond.10 Vervolgens bleek deze patiënt niet meer te reageren op lithium, carbamazepine en de combinatie van lithium met carbamazepine. Stoppen met lithium gaat gepaard met een grotere kans op recidieven, inclusief een grotere suïcidekans, meer klinische opnamen en meer gebruik van acute psychiatrische hulpverlening.615

Op basis van een zes jaar durend onderzoek bij 1594 gebruikers van lithium kwamen Johnson en McFarland in 1996 tot de conclusie dat medicatietrouw eerder uitzondering is dan regel.15 Therapietrouw kan verbeterd worden door een zo laag mogelijke onderhoudsdosis aan te houden en eventuele klachten omtrent bijwerkingen serieus te nemen en deze zo mogelijk te behandelen. Verder kan het raadzaam zijn een patiënt bij vragen over lithium eventueel een second opinion aan te bieden bij een meer ervaren collega.16 Niet in de laatste plaats echter is het belangrijk de patiënt en ook zijn familie en verwanten te informeren over de aandoening en de rol van lithium daarbij.1617 Voorlichtingsmateriaal is daarbij van groot nut.18

Dames en Heren, stoppen met lithiumpreparaten draagt het risico van lithiumresistentie met zich mee. Hoe groot dit risico is, is vooralsnog onbekend, evenals de voorspellende factoren hiervoor, aangezien gecontroleerd prospectief onderzoek ontbreekt. Duidelijk is echter dat het risico bestaat. Het is van belang patiënten die lithium (gaan) gebruiken over de risico's van stoppen te informeren. Indien lithium op een goede indicatie wordt voorgeschreven, moet het gebruik niet meer gestaakt worden, tenzij dat om medische redenen noodzakelijk is. Wanneer het gebruik gestaakt gaat of moet worden, dient dit bij voorkeur en indien mogelijk gefaseerd te gebeuren.619 20