Vergrote kans op overlijden van ernstig zieke patiënten na behandeling met humaan albumine?

Almelo, augustus 1998,

Met veel interesse hebben wij het artikel van Offringa et al. gelezen (1998:1855-8). Graag willen wij enkele aanvullingen geven, temeer daar ons onderzoek (als referentie 34) in het door auteurs gerefereerde systematische literatuuroverzicht werd opgenomen.12 Wij onderzochten daarin de effecten van humaan albumine (20&percnt;; 3 × 100 ml/dag, Centraal Laboratorium voor de Bloedtransfusie (CLB), Amsterdam), hydroxy-ethylzetmeel (HAES; 10&percnt;; 500 tot 1000 ml/dag) en NaCl (500 ml/dag ) bij ernstig zieke patiënten met hypoalbuminemie < 20 g/l. Hoewel sterfte niet het primaire eindpunt was, bleek er een geringe, niet significante, oversterfte in de met albumine behandelde groep (8/15 versus 4/16 patiënten in de controlegroep). Alleen albumine-infusie resulteerde in een stijging van de albumineconcentratie en de colloïd-osmotische druk, echter zonder dat de klinische eindpunten zoals longoedeem (thoraxfoto), perifeer oedeem, wondinfecties of systemische infecties daardoor beïnvloed werden. Een opvallende bevinding was dat er na 72 uur geen verschil was in vochtbalans bij de behandelde groepen. Wij zagen bij 2 patiënten tijdens HAES-infusie acuut hartfalen ontstaan. HAES-behandeling gaf bij onze 32 patiënten geen anafylactische reacties of bloedingsneigingen. De albuminegroep toonde een sterkere stijging in de serumconcentratie ureum en creatinine dan de controlegroep.

Op onze afdeling Intensive Care is, gezien deze onderzoeksresultaten en de aangehaalde literatuuranalyse, geen plaats meer voor albumine-infusie. Een schrijven van het CLB (d.d. 23 juli 1998) waarin gesteld wordt dat in het aangehaalde literatuuroverzicht geen Nederlandse albumineproducten betrokken zijn, is niet juist. Wij ondersteunen de vraag naar een nieuw grootschalig opgezet klinisch onderzoek naar de veiligheid en de effectiviteit van albumine-infusie bij ernstig zieke patiënten. Het is te verwachten dat de indicatie van albumine-infusie beperkt blijft tot enkele specifieke groepen, zoals patiënten met leverfalen, nefrotisch syndroom of nierinsufficiëntie.

Amsterdam, augustus 1998,

In hun commentaar bespreken Offringa et al. (1998:1855-8) de methodologische kwaliteit van een systematisch literatuuroverzicht (meta-analyse) over het gebruik van albumine bij ernstig zieke patiënten, zoals gepubliceerd in de Cochrane Database of Systematic Reviews en in deBritish Medical Journal.1 Zij concluderen dat aan de criteria voor het uitvoeren van een dergelijke meta-analyse werd voldaan en dat de consistentie voor de verschillende subgroepen (hypovolemie, brandwonden, of hypoalbuminemie door andere oorzaken) het waarschijnlijk maakt dat de resultaten gelden voor alle patiënten in de verschillende onderzoeken. Nadere bestudering van de methodologie en de gegevens waarop deze conclusies zijn gebaseerd, doet echter twijfel rijzen of de auteurs van de meta-analyse voldoende rekening hebben gehouden met een aantal belangrijke beperkingen van de betrokken onderzoeken wat betreft zowel de onderzochte groepen als de relevantie voor de praktijk.

De betrouwbaarheid van meta-analysen wordt bepaald door de vergelijkbaarheid van de onderzochte groepen in de diverse onderzoeken. Dit geldt in het bijzonder wanneer zeer verschillende aandoeningen met zeer diverse en gecombineerde behandelingsregimes worden gegroepeerd. De besproken meta-analyse omvatte 30 onderzoeken bij een heterogene groep van patiënten, variërend van prematuren, operatiepatiënten (electieve ingrepen en traumachirurgie), brandwonden en shock. Het verbaast dan ook niet dat het sterftepercentage sterk varieerde (0-70&percnt;). Helaas ontbraken gegevens over de doodsoorzaken en de onderzoeksduur in een groot aantal onderzoeken.

Strikte randomisatie van patiënten over verschillende behandelingen en blindering zijn vereist om op een verantwoorde wijze te kunnen vergelijken. Slechts bij 13 van de 30 onderzoeken die aan de inclusiecriteria voldeden, was de randomisatieprocedure volgens de opstellers van de meta-analyse betrouwbaar. Ook enkele volgens de auteurs goede onderzoeken vertoonden echter belangrijke methodologische gebreken. Zo waren in een aantal goed gerandomiseerde onderzoeken de ernstigst zieke patiënten bij voorkeur ingedeeld in de albuminegroep. In een aantal andere kregen patiënten die ten tijde van de randomisatie waren ingedeeld in de groep van kristalloïden (de controlegroep), in een later stadium alsnog albumine toegediend.23 Het is derhalve zeer twijfelachtig of de gegevens wel vergelijkbaar waren.

Uit de beschrijving van de voor de meta-analyse geselecteerde onderzoeken blijkt in een aantal gevallen niet of de patiëntengroepen werden geanalyseerd volgens het ‘intention-to-treat’- dan wel volgens het ‘on-treatment’-principe. Bij on-treatmentanalyse is het gevaar groot dat er bias is opgetreden,4 omdat patiënten kunnen zijn uitgesloten als gevolg van factoren die verband houden met de behandeling of de prognose. Door sommige experts is daarom voorgesteld alleen intention-to-treatonderzoeken in een meta-analyse op te nemen.5

Bij het beoordelen van de uitkomsten van meta-analysen is het van belang of en in hoeverre het behandelingsbeleid relevant is voor de klinische praktijk. Bestudering van de geselecteerde onderzoeken toont aan dat aan dit aspect weinig aandacht is besteed. Twee van de drie onderzoeken bij patiënten met brandwonden hebben geen relevantie voor de praktijk.3 In één onderzoek werd albumine gemengd met een hypertone zoutoplossing en vergeleken met de toediening van een hypotone en hypertone zoutoplossing. Het tweede onderzoek beoogde vast te stellen hoe de serumalbumineconcentratie bij verbrandingen kan worden hersteld. Geen van deze onderzoeken sluit aan bij de klinische praktijk of is vergelijkbaar met de opzet van de overige geïncludeerde onderzoeken. Wat betreft de uitkomsten van het derde onderzoek bij brandwonden is het van belang dat de sterftecijfers niet statistisch geanalyseerd waren, maar ruwe gegevens betroffen. Aangezien volgens de meta-analyse juist de subgroep met brandwonden het relatief grootste risico (namelijk 2,40) op overlijden als functie van de interventiebehandeling (albumine) toonde, kan men zich afvragen of de conclusies van de auteurs van de meta-analyse1 en het commentaar6 wel voldoende gerechtvaardigd zijn wanneer deze subgroep niet wordt meegerekend.

Ter verklaring van een mogelijk nadelig effect van albumine voeren Offringa et al. onder andere effecten op de bloedstolling aan. Voor de onderbouwing hiervan wordt naar een literatuurreferentie uit 1979 verwezen, die hiervoor echter geen enkele steun biedt omdat uitsluitend in-vitroresultaten worden vermeld die waren verkregen met een twijfelachtige bepaling. Ook daarna zijn geen gegevens gepubliceerd van een verhoogde bloedingsneiging als gevolg van behandeling met albumine. Offringa et al. achten ‘een plausibel pathofysiologisch mechanisme’ essentieel voor de interpretatie en de acceptatie van de resultaten van het besproken onderzoek. Het is merkwaardig dat zij een aantal alternatieven voor albumine vermelden (hydroxyethylzetmeel, dextranen, gelatine) waarvan zij zelf beschrijven dat een negatieve werking op de bloedstolling in diverse recente onderzoeken is aangetoond. Wanneer het pathofysiologisch mechanisme van de verminderde bloedstolling een plausibele verklaring biedt voor een verhoogde sterfte, dan zou dat zeker voor de synthetische colloïden gelden. Het zou derhalve opportuun zijn geweest wanneer de resultaten van een recente meta-analyse over het gebruik van dergelijke colloïden eveneens waren besproken.7

Wij concluderen dat de becommentarieerde meta-analyse een aantal belangrijke gebreken vertoont betreffende de randomisatie van de geselecteerde onderzoeken, de klinische relevantie en de inclusie van onderling in zuiverheid en concentratie verschillende producten. Er is onder andere geen rekening gehouden met onzuiverheden in sommige producten, zoals prekallikreïneactivator, die hypotensieve reacties kunnen veroorzaken.8 Het is dan ook op zijn minst voorbarig om hieraan dezelfde verregaande conclusies te verbinden als de auteurs van de meta-analyse hebben gedaan. Het wachten is op een goed gerandomiseerd onderzoek van diverse colloïden en kristalloïden bij een gedefinieerde groep van patiënten die voldoende groot is om statistisch verantwoorde conclusies te kunnen trekken. In de tussentijd kunnen door middel van het systeem van hemo(farmaco)vigilantie, analoog aan monitoring van stollingsfactorconcentraten (factor VIII), eventuele nevenwerkingen worden opgespoord. De bijsluiter van albumineoplossingen vermeldt overigens gedetailleerd waar clinici bij het gebruik op bedacht dienen te zijn.

Amsterdam, september 1998,

De kracht van een systematisch literatuuroverzicht is dat het de lezer in staat stelt tot een eigen interpretatie en conclusie op basis van de geanalyseerde data.

De door ons becommentarieerde publicatie analyseerde het effect van albumine bij ernstig zieke patiënten met hypovolemie, hypoalbuminemie of brandwonden.1 Niet primair de homogeniteit van de groepen, maar het effect van albumine ten opzichte van de controle binnen de onderzochte groep geeft hierbij de doorslag. Volledigheidshalve hebben wij er in ons commentaar op gewezen dat de mogelijkheid bestaat dat albumine in een beperkt aantal kleinere subgroepen binnen deze 3 patiëntengroepen een gunstig effect zou kunnen hebben. Dit is evenwel thans onvoldoende aangetoond.

Ter preventie van bias werden standaardrichtlijnen voor systematische literatuuroverzichten gevolgd.2 De geïncludeerde trials werden mede geselecteerd op basis van analyse volgens het intention-to-treatprincipe. Dit is een prudente benadering die leidt tot een conservatieve schatting van een verschil in effect. Indien conform de suggestie van Van Aken en Strengers een on-treatmentbenadering was gevolgd, dan zou naar alle waarschijnlijkheid sprake zijn van een (nog) ongunstiger resultaat voor de albuminegroep. Daarnaast werd er in het oorspronkelijke literatuuroverzicht reeds op gewezen dat, zelfs als de analyse zou worden beperkt tot de 13 striktst gerandomiseerde en geblindeerde onderzoeken, dit nauwelijks effect op de resultaten zou hebben (totaal relatief risico: 1,66; 95&percnt;-betrouwbaarheidsinterval: 1,09-2,38). Dat voorzichtigheid geboden is bij de interpretatie van de resultaten voor brandwonden werd aangegeven in de conclusie van ons commentaar. Met Van Aken en Strengers zijn wij van mening dat nadelige effecten op de bloedstolling van beperkte betekenis zijn ten opzichte van overgevoeligheidsreacties (urticaria, koorts en koude rillingen) en andere genoemde bijwerkingen.

De suggestie van hen om door middel van zogenoemde hemo(farmaco)vigilantie nieuwe of bekende bijwerkingen te inventariseren gaat echter voorbij aan de kern van de discussie. Deze is dat er belangrijke aanwijzingen zijn om de hoofdwerking van albumine bij de meeste traditionele indicaties ernstig te betwijfelen dan wel als negatief te beschouwen. Het feit dat het albuminegebruik in Nederland tussen 1994 en 1997 met meer dan 25&percnt; is gedaald, wijst erop dat onder clinici reeds aanzienlijke twijfel was ontstaan aan de (kosten)effectiviteit van dit middel. Het vermoeden dat albumine niet of zelfs averechts werkzaam is bij hypovolemie en (of) hypoalbuminemie bij ernstig zieke patiënten wordt thans bevestigd door systematisch literatuuronderzoek. Het is evident dat deze ‘evidence’ moet leiden tot een verdere beperking van albuminetoediening bij genoemde indicaties. Daarnaast is nieuw onderzoek noodzakelijk bij duidelijk omschreven patiënten(sub)groepen voor een aanvullende onderbouwing van de werkzaamheid of het ontbreken daarvan.