artikel
Albumine is een middelgroot colloïd met een moleculair gewicht van ongeveer 69.000 dalton. Het speelt een essentiële rol bij de handhaving van de colloïd-osmotische druk, welke de resorptie en retentie van vocht in de bloedbaan bewerkstelligt. Albumine-infusie wordt in de klinische praktijk frequent toegepast bij ernstig zieke patiënten met bijvoorbeeld brandwonden, een levensbedreigende hypovolemie, of een hypoalbuminemie zoals bij leverinsufficiëntie of nefrotisch syndroom. Bij patiënten opgenomen op een intensive-careafdeling zou een lage serumalbumineconcentratie samenhangen met een hogere sterfte.1 Het is echter de vraag of dit impliceert dat bij een lage serumalbumineconcentratie behandeling met albumine-infusie geïndiceerd is.
In de recentste uitgave van de Cochrane Database of Systematic Reviews en in de British Medical Journal (BMJ) van 25 juli jl. werd een systematisch literatuuroverzicht gepubliceerd over het gebruik van humaan-albumineoplossingen bij ernstig zieke patiënten.2 3 De resultaten van dit overzicht suggereren dat albuminesuppletie bij patiënten met hypovolemie, brandwonden, of hypoalbuminemie door andere oorzaken, leidt tot een extra sterfte van 6 per 100 behandelde patiënten. De auteurs van het artikel concludeerden dat humaan albumine niet meer zou moeten worden toegediend buiten de context van gerandomiseerd klinisch wetenschappelijk onderzoek.
In dit commentaar gaan wij in op de betekenis van de resultaten van dit onderzoek, wij bespreken een aantal alternatieven voor humaan albumine en komen tot een voorlopige conclusie ten aanzien van het gebruik van dit middel bij ernstig zieke patiënten.
het onderzoek
De onderzoekers onderzochten de relatie tussen het toedienen van humaan albumine bij intensive-carepatiënten en de kans om te overlijden in de loop van de opname. Gerandomiseerde, gecontroleerde klinische trials werden geïdentificeerd via een uitgebreid computeronderzoek en via handmatig zoeken in tijdschriften en congresverslagen. Alle trials waarin toediening van albumine of gepasteuriseerde plasma-eiwitoplossing (welke voor een groot deel uit albumine bestaat) werd vergeleken met toediening van een kristallijne oplossing of geen albuminetoediening bij ernstig zieke patiënten met hypovolemie door trauma of door een operatie, met brandwonden of met hypoalbuminemie door andere oorzaken, kwamen in principe in aanmerking voor de analyse. Er werden relatieve risico's (RR's) voor sterfte en 95-betrouwbaarheidsintervallen (95-BI's) berekend.
Er voldeden 30 klinische trials, gepubliceerd tussen 1976 en 1998, aan de inclusie- en de kwaliteitscriteria van de auteurs. Van de in totaal 1419 patiënten overleden er 156 (11). In elke patiëntengroep met hypovolemie, brandwonden of hypoalbuminemie was de kans om te overlijden groter bij patiënten in de met albumine behandelde groep dan in de controlegroep. Bij hypovolemie was het RR om te overlijden na albuminebehandeling 1,46 (95-BI: 0,97-2,22), bij brandwonden was het RR 2,40 (95-BI: 1,11-5,19) en bij hypoalbuminemie 1,69 (95-BI: 1,07-2,67). Het gepoolde RR op overlijden tijdens de ziekenhuisopname na albuminetoediening was 1,68 (95-BI: 1,26-2,23; figuur). Gemiddeld was het overlijdensrisico voor patiënten die albumine kregen toegediend 6 hoger dan in de controlegroep, namelijk 14 ten opzichte van 8 (95-BI van het risicoverschil: 3-9). De onderzoekers concludeerden dat er duidelijke aanwijzingen waren dat de toediening van albumine gepaard ging met een hogere sterfte. Zij vonden dat er rigoureus uitgevoerde gerandomiseerde onderzoeken naar het effect van albumine moesten komen en dat er in afwachting van nieuwe gegevens grote terughoudendheid moest worden betracht met het voorschrijven van albumine.
methodologische beoordeling van het onderzoek
Net als elk ander medisch wetenschappelijk onderzoek moeten systematische overzichten van de medische literatuur kritisch worden beschouwd.45 Ook bij dergelijk onderzoek is het een vereiste dat er een van tevoren gespecificeerde relevante klinische vraagstelling is, dat er een zo volledig mogelijk literatuuronderzoek wordt uitgevoerd, dat er een duidelijke, vooraf gespecificeerde methode wordt gekozen om de validiteit van de gebruikte onderzoeken te beoordelen en dat er een gedetailleerde beschrijving is van de statistische methode waarmee de gegevens worden geaggregeerd.
In dit geval was er een relevante klinische vraag naar de relatie tussen het toedienen van humaan albumine versus kristallijne vloeistoffen of niets bij ernstig zieke patiënten en de ziekenhuissterfte. De criteria die werden gebruikt om artikelen te includeren waren goed, het is onwaarschijnlijk dat relevante onderzoeken werden gemist. De analyse van de auteurs met betrekking tot de kans op publicatiebias maakt dit geloofwaardig. De interne validiteit van de gebruikte onderzoeken werd op een juiste manier beoordeeld. Uit de rapportage is na te rekenen hoe de gegevens werden geanalyseerd. Patiënten uit verschillende subgroepen (met hypovolemie, met brandwonden of met hypoalbuminemie door overige oorzaken) en uit verschillende ziekenhuizen werden in de analyse opgenomen. De resultaten voor de verschillende subgroepen suggereren een verhoogde sterfte in de met albumine behandelde groep. Omdat de resultaten voor de verschillende subgroepen consistent zijn, is het waarschijnlijk dat ze gelden voor alle patiënten die opgenomen werden in de gebruikte onderzoeken.4 Desalniettemin kan een nuttig effect van albumine bij een bepaalde patiëntencategorie uit een subgroep door deze analyse verhuld worden, maar aangetoond is dat nog niet.6
mogelijke verklaringen voor de nadelige effecten van albumine
Voor de juiste interpretatie en de acceptatie van de resultaten van dit onderzoek is het essentieel dat er een plausibel pathofysiologisch mechanisme is dat dergelijke resultaten verklaart. In de loop der jaren is veel ervaring opgedaan met albumine bij ernstig zieke patiënten, en het is inmiddels bekend dat in een aantal situaties albuminesuppletie de conditie van de patiënt kan verslechteren.
Een snelle toediening van een hyperosmolaire oplossing van albumine (bijvoorbeeld 20) leidt bij patiënten met intacte capillaire basale membranen tot een sterk toegenomen volumeretentie, tot viermaal het toegediende albuminevolume toe. Bij een matige of slechte hartfunctie kan deze vergroting van het intravasculaire volume leiden tot decompensatio cordis of toename van cardiogene shock. In een ouder onderzoek bij apen werd inderdaad vastgesteld dat ernstig longoedeem als uiting van decompensatio cordis optrad na behandeling met albumine bij een ernstige hemorragische shock.7
Bij patiënten met een toegenomen capillaire doorlaatbaarheid, zoals bij septische shock, kan intravasculair toegediend albumine relatief eenvoudig naar de interstitiële ruimte weglekken en daar de colloïd-osmotische druk verhogen. Dit leidt dan tot de instandhouding of toename van het oedeem en de eventuele hypovolemie. Op deze wijze kan een verminderde weefseloxygenatie persisteren en leiden tot multiorgaanfalen.
De effecten van albumine op de bloedstolling kunnen leiden tot een toegenomen bloedingsneiging bij traumapatiënten of patiënten die een operatie hebben ondergaan; zowel de plasmatische stolling op gang gebracht door de productie van factor VIII en de Von Willebrand-factor door beschadigde endotheelcellen als de aggregatie van bloedplaatjes kan nadelig beïnvloed worden.8 Tenslotte is uit oudere onderzoeken gebleken dat albuminetoediening bij hypovolemische shock de water- en zoutuitscheiding door de nier kan verminderen en een al bestaande nierinsufficiëntie kan verergeren.9
Hoewel nog niet alles volledig wordt begrepen, is er dus een aantal mechanismen die kunnen verklaren hoe albuminetoediening de klinische toestand van ernstig zieke patiënten negatief zou kunnen beïnvloeden. Nader onderzoek is echter nodig om deze mechanismen op te helderen.
huidig gebruik van albumine in nederland en enkele alternatieven voor albumine
In Nederland is het gebruik van albumine de laatste jaren sterk teruggelopen. Het Centraal Laboratorium van de Bloedtransfusiedienst (CLB) verkocht in 1997 2500 kg, in 1994 was dat nog 3300 kg.10 Uit een onderzoek van de Europese Unie uit 1994 bleek dat bij gelijke operaties in verschillende landen het albumineverbruik soms een factor 10 verschilde. Vooral Duitsland en het Verenigd Koninkrijk zijn relatief grootverbruikers; in Nederland wordt per hoofd van de bevolking de kleinste hoeveelheid humaan albumine gebruikt.11 Verder is het product kwalitatief verbeterd; zo is onder andere het bloeddrukverlagende aluminium uit de albumineoplossing verwijderd. Het lijkt echter, gezien de pathofysiologische mechanismen die de extra sterfte zouden kunnen verklaren, niet erg waarschijnlijk dat deze kwaliteitsverbetering een substantiële invloed op de klinische effectiviteit zal hebben.
Er zijn alternatieven voor albumine beschikbaar voor de meest voorkomende acute situaties: hypovolemische shock, brandwonden en postoperatieve ondervulling. Deze alternatieven zijn echter niet geheel zonder nadelen. De nieuwere synthetische laagmoleculaire colloïden zoals hydroxyethylzetmeel zijn polydisperse stoffen met een molecuulgewicht variërend van 70.000 tot 450.000 dalton. In een recent onderzoek waarbij hydroxyethylzetmeel werd gebruikt, bleek vaatvulling met een dergelijk zetmeelproduct in vergelijking met zoutoplossingen te leiden tot betere hemodynamische parameters met een lage incidentie van longoedeem.12 Hydroxyethylzetmeel vermindert echter de plaatjesaggregatie, verlengt de bloedingstijd en verlaagt de spiegels van circulerende factor VIII.13
Op gelatine gebaseerde plasmavervangers kunnen anafylactoïde reacties veroorzaken en verminderen de hemostase en de trombineproductie. Ook zouden gelatineproducten eventueel prionen kunnen overbrengen. Dextranen kunnen de plasmaconcentratie van factor VIII ook verlagen, en de bloedingstijd verlengen.13 Alhoewel er nog geen goede vergelijkende onderzoeken beschikbaar zijn bij ernstig zieke patiënten, dienen clinici rekening te houden met deze ongewenste bijwerkingen op de hemostase. Deze bijwerkingen lijken op te treden bij alle grootmoleculaire colloïden in hoge dosis. Kristallijne vloeistoffen hebben deze bijwerkingen niet, maar in het algemeen is meer volume nodig om hetzelfde klinische effect te bereiken in vergelijking met colloïden. Dit kan ongewenst zijn bij jonge kinderen en bij patiënten met nierinsufficiëntie, bij wie dit kan leiden tot overvulling, oedeem en verminderde weefseloxygenatie.
conclusie
Er is door eerdere discussies in de afgelopen jaren in Nederland al een sterke daling in het gebruik van albumine opgetreden.10 1516 Alhoewel albumine bij bepaalde patiëntengroepen contraproductief blijkt te zijn, 23 is een gunstig effect in bepaalde patiëntengroepen niet geheel uitgesloten. Bij een beperkt aantal indicaties kan albumine veilig en effectief zijn. Deze indicaties dienen nu te worden vastgesteld.
Albumine zou niet meer moeten worden gegeven als vulmiddel bij shock, met of zonder toegenomen capillaire doorlaatbaarheid, evenmin bij hypoalbuminemie en wellicht ook niet meer bij brandwonden. In de meeste situaties zijn kristallijne oplossingen en de nieuwe synthetische colloïden ook effectief. Er is echter nog geen systematisch literatuuroverzicht waarin klinische trials worden samengevat die het gebruik van albumine versus synthetische colloïden evalueren. Het lijkt dan ook niet verstandig om in de klinische praktijk albumine helemaal af te schaffen en over te stappen op uitsluitend synthetische colloïden voordat relevante informatie beschikbaar is over de effectiviteit van een dergelijke overstap.
In die speciale gevallen waarin iedereen twijfelt aan het nut van albuminetoediening in vergelijking met bijvoorbeeld infusie van kristalloïden of synthetische colloïden dient men gerandomiseerd onderzoek te ondernemen om zo de wetenschappelijke onderbouwing te verkrijgen die men nodig heeft om er in de toekomst dit soort beslissingen op te kunnen baseren. Totdat de resultaten van dergelijk klinisch onderzoek voorhanden zijn, dient de toediening van humaan albumine aan ernstig zieke patiënten zeer kritisch te worden beschouwd en zoveel mogelijk te worden beperkt.
Literatuur
McCluskey A, Thomas AN, Bowles BJ, Kishen R. Theprognostic value of serial measurements of serum albumin concentration inpatients admitted to an intensive care unit. Anaesthesia1996;51:724-7.
The Albumin Reviewers. Human albumin administration incritically ill patients. The Cochrane Library 1998, issue 3. Oxford: UpdateSoftware, 1998.
Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. Human albuminadministration in critically ill patients: systematic review of randomisedcontrolled trials. BMJ 1998;317:235-40.
Oxman AD, Cook DL, Guyatt GH. Users' guides to themedical literature. VI. How to use an overview. Evidence-Based MedicineWorking Group. JAMA 1994;272:1367-71.
Sackett DL, Richardson WS, Rosenberg W, Haynes RB.Evidence-based medicine: how to practice and teach EBM. Edinburgh: ChurchillLivingstone, 1996:91-9.
Offringa M. Excess mortality after human albuminadministration in critically ill patients. BMJ 1998;317:223-4.
Moss GS, Das Gupta TK, Brinkman R, Sehgal L, Newsom B.Changes in lung ultrastructure following heterologous and homologous serumalbumin infusion in the treatment of hemorrhagic shock. Ann Surg1979;189:236-42.
Johnson SD, Lucas CE, Gerrick SJ, Ledgerwood AM, HigginsRF. Altered coagulation after albumin supplements for treatment of oligemicshock. Arch Surg 1979;114:379-83.
Moon MR, Lucas CE, Ledgerwood AM, Kosinski JP. Free waterclearance after supplemental albumin resuscitation for shock. Circ Shock1989;28:1-8.
Sirchia G, Giovanetti AM, McCelland DBL, Fracchia GN,editors. Safe and good use of blood in surgery (SANGUIS). Use of bloodproducts and artificial colloids in 43 European hospitals. Brussel: TheEuropean Commission, 1994:19-29.
Boldt J, Muller M, Mentges D, Papsdorf M, Hempelmann G.Volume therapy in the critically ill: is there a difference? Intensive CareMed 1998;24:28-36.
Falk JL, Rackow EC, Astiz ME, Weil MH. Effects ofhetastarch and albumin on coagulation in patients with septic shock. J ClinPharmacol 1988;28:412-5.
Jonge E de, Levi M, Berends F, Ende AE van der, Cate JWten, Stoutenbeek CP. Impaired haemostasis by intravenous administration of agelatin-based plasma expander in human subjects. Thromb Haemost1998;79:286-90.
Smorenburg CH, Wee PM ter, Gans ROB. Klinische toepassingvan albumine: indicaties nader bekeken.Ned Tijdschr Geneeskd1997;141:719-23.
Kaag MM, Zoetmulder FAN. Klinische toepassing vanalbumine: indicaties nader bekeken ingezonden.Ned Tijdschr Geneeskd1997;141:1308-9.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
(Geen onderwerp)
Almelo, augustus 1998,
Met veel interesse hebben wij het artikel van Offringa et al. gelezen (1998:1855-8). Graag willen wij enkele aanvullingen geven, temeer daar ons onderzoek (als referentie 34) in het door auteurs gerefereerde systematische literatuuroverzicht werd opgenomen.12 Wij onderzochten daarin de effecten van humaan albumine (20%; 3 × 100 ml/dag, Centraal Laboratorium voor de Bloedtransfusie (CLB), Amsterdam), hydroxy-ethylzetmeel (HAES; 10%; 500 tot 1000 ml/dag) en NaCl (500 ml/dag ) bij ernstig zieke patiënten met hypoalbuminemie < 20 g/l. Hoewel sterfte niet het primaire eindpunt was, bleek er een geringe, niet significante, oversterfte in de met albumine behandelde groep (8/15 versus 4/16 patiënten in de controlegroep). Alleen albumine-infusie resulteerde in een stijging van de albumineconcentratie en de colloïd-osmotische druk, echter zonder dat de klinische eindpunten zoals longoedeem (thoraxfoto), perifeer oedeem, wondinfecties of systemische infecties daardoor beïnvloed werden. Een opvallende bevinding was dat er na 72 uur geen verschil was in vochtbalans bij de behandelde groepen. Wij zagen bij 2 patiënten tijdens HAES-infusie acuut hartfalen ontstaan. HAES-behandeling gaf bij onze 32 patiënten geen anafylactische reacties of bloedingsneigingen. De albuminegroep toonde een sterkere stijging in de serumconcentratie ureum en creatinine dan de controlegroep.
Op onze afdeling Intensive Care is, gezien deze onderzoeksresultaten en de aangehaalde literatuuranalyse, geen plaats meer voor albumine-infusie. Een schrijven van het CLB (d.d. 23 juli 1998) waarin gesteld wordt dat in het aangehaalde literatuuroverzicht geen Nederlandse albumineproducten betrokken zijn, is niet juist. Wij ondersteunen de vraag naar een nieuw grootschalig opgezet klinisch onderzoek naar de veiligheid en de effectiviteit van albumine-infusie bij ernstig zieke patiënten. Het is te verwachten dat de indicatie van albumine-infusie beperkt blijft tot enkele specifieke groepen, zoals patiënten met leverfalen, nefrotisch syndroom of nierinsufficiëntie.
Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. Human albumin administration in critically ill patients: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 1998;317:235-40.
Hondebrink Y, Jeekel L, Oude Nijhuis J, Woittiez AJJ. Restoration of colloid osmotic pressure in hypoalbuminaemic patients. Int Care Med 1997;23(Suppl 1):S138.
(Geen onderwerp)
Amsterdam, augustus 1998,
In hun commentaar bespreken Offringa et al. (1998:1855-8) de methodologische kwaliteit van een systematisch literatuuroverzicht (meta-analyse) over het gebruik van albumine bij ernstig zieke patiënten, zoals gepubliceerd in de Cochrane Database of Systematic Reviews en in deBritish Medical Journal.1 Zij concluderen dat aan de criteria voor het uitvoeren van een dergelijke meta-analyse werd voldaan en dat de consistentie voor de verschillende subgroepen (hypovolemie, brandwonden, of hypoalbuminemie door andere oorzaken) het waarschijnlijk maakt dat de resultaten gelden voor alle patiënten in de verschillende onderzoeken. Nadere bestudering van de methodologie en de gegevens waarop deze conclusies zijn gebaseerd, doet echter twijfel rijzen of de auteurs van de meta-analyse voldoende rekening hebben gehouden met een aantal belangrijke beperkingen van de betrokken onderzoeken wat betreft zowel de onderzochte groepen als de relevantie voor de praktijk.
De betrouwbaarheid van meta-analysen wordt bepaald door de vergelijkbaarheid van de onderzochte groepen in de diverse onderzoeken. Dit geldt in het bijzonder wanneer zeer verschillende aandoeningen met zeer diverse en gecombineerde behandelingsregimes worden gegroepeerd. De besproken meta-analyse omvatte 30 onderzoeken bij een heterogene groep van patiënten, variërend van prematuren, operatiepatiënten (electieve ingrepen en traumachirurgie), brandwonden en shock. Het verbaast dan ook niet dat het sterftepercentage sterk varieerde (0-70%). Helaas ontbraken gegevens over de doodsoorzaken en de onderzoeksduur in een groot aantal onderzoeken.
Strikte randomisatie van patiënten over verschillende behandelingen en blindering zijn vereist om op een verantwoorde wijze te kunnen vergelijken. Slechts bij 13 van de 30 onderzoeken die aan de inclusiecriteria voldeden, was de randomisatieprocedure volgens de opstellers van de meta-analyse betrouwbaar. Ook enkele volgens de auteurs goede onderzoeken vertoonden echter belangrijke methodologische gebreken. Zo waren in een aantal goed gerandomiseerde onderzoeken de ernstigst zieke patiënten bij voorkeur ingedeeld in de albuminegroep. In een aantal andere kregen patiënten die ten tijde van de randomisatie waren ingedeeld in de groep van kristalloïden (de controlegroep), in een later stadium alsnog albumine toegediend.23 Het is derhalve zeer twijfelachtig of de gegevens wel vergelijkbaar waren.
Uit de beschrijving van de voor de meta-analyse geselecteerde onderzoeken blijkt in een aantal gevallen niet of de patiëntengroepen werden geanalyseerd volgens het ‘intention-to-treat’- dan wel volgens het ‘on-treatment’-principe. Bij on-treatmentanalyse is het gevaar groot dat er bias is opgetreden,4 omdat patiënten kunnen zijn uitgesloten als gevolg van factoren die verband houden met de behandeling of de prognose. Door sommige experts is daarom voorgesteld alleen intention-to-treatonderzoeken in een meta-analyse op te nemen.5
Bij het beoordelen van de uitkomsten van meta-analysen is het van belang of en in hoeverre het behandelingsbeleid relevant is voor de klinische praktijk. Bestudering van de geselecteerde onderzoeken toont aan dat aan dit aspect weinig aandacht is besteed. Twee van de drie onderzoeken bij patiënten met brandwonden hebben geen relevantie voor de praktijk.3 In één onderzoek werd albumine gemengd met een hypertone zoutoplossing en vergeleken met de toediening van een hypotone en hypertone zoutoplossing. Het tweede onderzoek beoogde vast te stellen hoe de serumalbumineconcentratie bij verbrandingen kan worden hersteld. Geen van deze onderzoeken sluit aan bij de klinische praktijk of is vergelijkbaar met de opzet van de overige geïncludeerde onderzoeken. Wat betreft de uitkomsten van het derde onderzoek bij brandwonden is het van belang dat de sterftecijfers niet statistisch geanalyseerd waren, maar ruwe gegevens betroffen. Aangezien volgens de meta-analyse juist de subgroep met brandwonden het relatief grootste risico (namelijk 2,40) op overlijden als functie van de interventiebehandeling (albumine) toonde, kan men zich afvragen of de conclusies van de auteurs van de meta-analyse1 en het commentaar6 wel voldoende gerechtvaardigd zijn wanneer deze subgroep niet wordt meegerekend.
Ter verklaring van een mogelijk nadelig effect van albumine voeren Offringa et al. onder andere effecten op de bloedstolling aan. Voor de onderbouwing hiervan wordt naar een literatuurreferentie uit 1979 verwezen, die hiervoor echter geen enkele steun biedt omdat uitsluitend in-vitroresultaten worden vermeld die waren verkregen met een twijfelachtige bepaling. Ook daarna zijn geen gegevens gepubliceerd van een verhoogde bloedingsneiging als gevolg van behandeling met albumine. Offringa et al. achten ‘een plausibel pathofysiologisch mechanisme’ essentieel voor de interpretatie en de acceptatie van de resultaten van het besproken onderzoek. Het is merkwaardig dat zij een aantal alternatieven voor albumine vermelden (hydroxyethylzetmeel, dextranen, gelatine) waarvan zij zelf beschrijven dat een negatieve werking op de bloedstolling in diverse recente onderzoeken is aangetoond. Wanneer het pathofysiologisch mechanisme van de verminderde bloedstolling een plausibele verklaring biedt voor een verhoogde sterfte, dan zou dat zeker voor de synthetische colloïden gelden. Het zou derhalve opportuun zijn geweest wanneer de resultaten van een recente meta-analyse over het gebruik van dergelijke colloïden eveneens waren besproken.7
Wij concluderen dat de becommentarieerde meta-analyse een aantal belangrijke gebreken vertoont betreffende de randomisatie van de geselecteerde onderzoeken, de klinische relevantie en de inclusie van onderling in zuiverheid en concentratie verschillende producten. Er is onder andere geen rekening gehouden met onzuiverheden in sommige producten, zoals prekallikreïneactivator, die hypotensieve reacties kunnen veroorzaken.8 Het is dan ook op zijn minst voorbarig om hieraan dezelfde verregaande conclusies te verbinden als de auteurs van de meta-analyse hebben gedaan. Het wachten is op een goed gerandomiseerd onderzoek van diverse colloïden en kristalloïden bij een gedefinieerde groep van patiënten die voldoende groot is om statistisch verantwoorde conclusies te kunnen trekken. In de tussentijd kunnen door middel van het systeem van hemo(farmaco)vigilantie, analoog aan monitoring van stollingsfactorconcentraten (factor VIII), eventuele nevenwerkingen worden opgespoord. De bijsluiter van albumineoplossingen vermeldt overigens gedetailleerd waar clinici bij het gebruik op bedacht dienen te zijn.
Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. Human albumin administration in critically ill patients: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 1998;317:235-40.
Brown RO, Bradley JE, Bekemeyer WB, Luther RW. Effect of albumin supplementation during parenteral nutrition on hospital morbidity. Crit Care Med 1988;16:1177-82.
Judkins K. Albumin on whose face? BMJ 1998 27 July (www.bmj.com).
Collins R, Gray R, Godwin J, Peto R. Avoidance of large biases and large random errors in the assessment of moderate treatment effects: the need for systematic overviews. Stat Med 1987;6:245-54.
Fleiss JL, Gross AJ. Meta-analysis in epidemiology, with special reference to studies of the association between exposure to environmental tobacco smoke and lung cancer: a critique. J Clin Epidemiol 1991;44:127-39.
Offringa M. Excess mortality after human albumin administration in critically ill patients. Clinical and pathophysiological evidence suggests albumin is harmful. BMJ 1998;317:223-4.
Schierhout G, Roberts I. Fluid resuscitation with colloid or crystalloid solutions in critically ill patients: a systematic review of randomised trials. BMJ 1998;316:961-4.
Alving BM, Hojima Y, Pisano JJ, Mason BL, Buckingham jr RE, Mozen MM, et al. Hypotension associated with prekallikrein activator (Hageman-factor fragments) in plasma protein fraction. N Engl J Med 1978;299:66-70.
(Geen onderwerp)
Amsterdam, september 1998,
De kracht van een systematisch literatuuroverzicht is dat het de lezer in staat stelt tot een eigen interpretatie en conclusie op basis van de geanalyseerde data.
De door ons becommentarieerde publicatie analyseerde het effect van albumine bij ernstig zieke patiënten met hypovolemie, hypoalbuminemie of brandwonden.1 Niet primair de homogeniteit van de groepen, maar het effect van albumine ten opzichte van de controle binnen de onderzochte groep geeft hierbij de doorslag. Volledigheidshalve hebben wij er in ons commentaar op gewezen dat de mogelijkheid bestaat dat albumine in een beperkt aantal kleinere subgroepen binnen deze 3 patiëntengroepen een gunstig effect zou kunnen hebben. Dit is evenwel thans onvoldoende aangetoond.
Ter preventie van bias werden standaardrichtlijnen voor systematische literatuuroverzichten gevolgd.2 De geïncludeerde trials werden mede geselecteerd op basis van analyse volgens het intention-to-treatprincipe. Dit is een prudente benadering die leidt tot een conservatieve schatting van een verschil in effect. Indien conform de suggestie van Van Aken en Strengers een on-treatmentbenadering was gevolgd, dan zou naar alle waarschijnlijkheid sprake zijn van een (nog) ongunstiger resultaat voor de albuminegroep. Daarnaast werd er in het oorspronkelijke literatuuroverzicht reeds op gewezen dat, zelfs als de analyse zou worden beperkt tot de 13 striktst gerandomiseerde en geblindeerde onderzoeken, dit nauwelijks effect op de resultaten zou hebben (totaal relatief risico: 1,66; 95%-betrouwbaarheidsinterval: 1,09-2,38). Dat voorzichtigheid geboden is bij de interpretatie van de resultaten voor brandwonden werd aangegeven in de conclusie van ons commentaar. Met Van Aken en Strengers zijn wij van mening dat nadelige effecten op de bloedstolling van beperkte betekenis zijn ten opzichte van overgevoeligheidsreacties (urticaria, koorts en koude rillingen) en andere genoemde bijwerkingen.
De suggestie van hen om door middel van zogenoemde hemo(farmaco)vigilantie nieuwe of bekende bijwerkingen te inventariseren gaat echter voorbij aan de kern van de discussie. Deze is dat er belangrijke aanwijzingen zijn om de hoofdwerking van albumine bij de meeste traditionele indicaties ernstig te betwijfelen dan wel als negatief te beschouwen. Het feit dat het albuminegebruik in Nederland tussen 1994 en 1997 met meer dan 25% is gedaald, wijst erop dat onder clinici reeds aanzienlijke twijfel was ontstaan aan de (kosten)effectiviteit van dit middel. Het vermoeden dat albumine niet of zelfs averechts werkzaam is bij hypovolemie en (of) hypoalbuminemie bij ernstig zieke patiënten wordt thans bevestigd door systematisch literatuuronderzoek. Het is evident dat deze ‘evidence’ moet leiden tot een verdere beperking van albuminetoediening bij genoemde indicaties. Daarnaast is nieuw onderzoek noodzakelijk bij duidelijk omschreven patiënten(sub)groepen voor een aanvullende onderbouwing van de werkzaamheid of het ontbreken daarvan.
Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. Human albumin administration in critically ill patients: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 1998;317:235-40.
Oxman AD, Cook DL, Guyatt GH. Users' guides to the medical literature. VI. How to use an overview. Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA 1994;272:1367-71.