De kans op de ziekte van Kahler (multipel myeloom) bij patiënten met een paraproteïnemie: myeloomrisicoscore, ontwikkeld in de regio van het Integraal Kankercentrum West

Nijmegen, augustus 1998,

De kern van het artikel van Schaar et al. (1998:1591-5) is een pleidooi om bij patiënten met meer dan 10 g/l paraproteïne in het serum of bij patiënten die een IgD-paraproteïne en (of) een Bence Jones-eiwit in de urine hebben, beenmerg- en röntgenonderzoek te doen. De basis van dit advies en de wijze waarop sommige begrippen in dit artikel worden gehanteerd, maken enkele kritische kanttekeningen noodzakelijk.

Allereerst het begrip ‘myeloomrisico’. De term ‘risico’ is hier misleidend. Het gaat niet om het risico dat een persoon met een paraproteïne heeft op het krijgen van een myeloom, maar het gaat hier blijkbaar om de kans die een arts heeft om met bepaald aanvullend onderzoek bij een patiënt met een paraproteïne van een bepaald type of bepaalde concentratie, vast te stellen of deze een myeloom heeft. Het artikel handelt in feite dus over het diagnostisch beleid als functie van de diagnostische waarde van een bepaalde test in een specifiek gedefinieerde populatie. Iets dergelijks is inderdaad methodologisch met ‘Bayesiaanse’ technieken te berekenen, maar dan zijn veel meer en ook geheel andere gegevens noodzakelijk.

Wat de eigenlijke ‘score’ betreft, wordt in dit artikel niet duidelijk hoe deze precies tot stand is gekomen. Duidelijk is wel dat de auteurs de waarde van deze score vergeleken hebben met de criteria van de British Columbia Cancer Agency; criteria die echter tegelijkertijd ook de basis vormden voor patiëntenclassificatie in de onderzochte groep. Hierdoor ontstaan conclusies die deels terugslaan op de uitgangspunten van het onderzoek zelf. De score zegt mogelijk iets over de kans op het hebben van een myeloom in de onderzochte groep personen, maar weinig of niets over zo'n kans bij personen in andere populaties.

Los van deze laatste overweging zijn er ook andere aanwijzingen die doen twijfelen aan de bruikbaarheid van de score. Zo is het moeilijk voorstelbaar dat alleen de aanwezigheid van Bence Jones-eiwitten in de urine een deugdelijk criterium kan zijn. Immers, een geringe hoeveelheid Bence Jones-eiwit in de urine als katabool product van een compleet circulerende paraproteïne in het serum, is biologisch en klinisch van andere betekenis dan een Bence Jones-eiwit afkomstig van een plasmacelkloon die uitsluitend lichte ketens produceert en secerneert. Een andere vraag blijft hoe niet-secernerende myelomen met dit scoringssysteem tijdig worden onderkend; een situatie die zich veel frequenter voordoet dan het uiterst zeldzame IgD-myeloom.

Tabel 2, waarin de berekening van de score staat aangegeven, is wat de Bence Jones-eiwitten betreft extra verwarrend. In deze tabel wordt gesuggereerd dat lichte ketens vaak in goed meetbare concentraties in het serum circuleren. Bij lichteketenmyelomen is echter de paraproteïne meestal niet of nauwelijks in het serum, maar wél in de urine aantoonbaar.

Vervolgens een enkele opmerking over MGUS (‘monoclonal gammopathy of unknown significance’). De auteurs spreken in hun artikel over MGUS alsof het een definitieve diagnose is, zoals dat vroeger ook wel gebeurde met de term ‘benigne paraproteïnemie’. ‘MGUS’ is echter een begrip waarin de klinische onzekerheid en tegelijk ook de betekenis van verdere ‘follow-up’ goed tot hun recht komen. De term ‘MGUS’ te beschouwen als definitieve ‘diagnose’ doet afbreuk aan haar klinische betekenis en kan, vooral bij niet-ingewijden, oude misverstanden doen herleven.

Wat betreft het (echte) myeloomrisico bij personen met een paraproteïne, wemelt het in de literatuur van allerhande prognostische factoren. De meeste daarvan betrekken daarbij de hoeveelheid én het type paraproteïne. Het is echter ondoenlijk gebleken om met een enkele techniek of een combinatie van, vaak ook geavanceerde, laboratoriumtechnieken in individuele gevallen te voorspellen of een B-celmaligniteit zal ontstaan of niet. De gangbare opvatting is om de betreffende personen enige tijd te controleren en daarbij vooral het beloop van de paraproteïneconcentratie te volgen.

Leiden, september 1998,

Ons artikel handelt over patiënten bij wie voor het eerst een paraproteïne geconstateerd is. Behalve met multipel myeloom houdt paraproteïnemie verband met meerdere aandoeningen. Dit vraagt zowel bij de diagnose als bij de follow-up om zorgvuldig diagnostisch handelen; het gevaar van zowel over- als onderdiagnostiek is groot. De myeloomrisicoscore is ontwikkeld als extra diagnostisch hulpmiddel om de vraag te beantwoorden of het vermoeden van multipel myeloom voldoende sterk is om aanvullend beenmerg- en röntgenonderzoek uit te voeren. Bij een score van 2 of 3 punten is blijkens onze registratie het vermoeden van multipel myeloom voldoende sterk om nader beenmergonderzoek en skeletfoto's aan te vragen. Hiermee wordt dus niet het risico van het krijgen van multipel myeloom in de toekomst weergegeven. Evenmin beoogt deze test iets te zeggen over patiënten met een niet-secernerend myeloom, aangezien uitgegaan wordt van een meetbare paraproteïne en (of) lichte ketens. Aangezien lichte ketens wel kunnen wijzen op de aanwezigheid van multipel myeloom, wordt aan deze bevinding twee punten toegekend. Als er zowel een intacte paraproteïne bestaat als lichte ketens, ‘scoort’ alleen het eerste in de myeloomrisicoscore.

De klacht dat in dit artikel niet duidelijk wordt hoe deze myeloomrisicoscore tot stand is gekomen, is niet terecht. Onze gegevens, werkwijze en argumenten met betrekking tot de totstandkoming van de myeloomrisicoscore worden in referentie 11 weergegeven.1 Geen van de variabelen waaruit de elementen van onze myeloomrisicoscore geselecteerd zijn, had invloed op de classificatie van onze patiënten met paraproteïnemie in ‘multipel myeloom’ en ‘niet-multipel myeloom’. Zowel in de test- als in de controlegroep waren paraproteïnetype en -concentratie de beste discriminerende combinatie. Dit alles staat overigens ook verkort weergegeven in ons artikel (bl. 1594, linker kolom). De opmerking over ‘conclusies die deels terugslaan op de uitgangspunten van het onderzoek zelf’ is dan ook niet juist.

In ons artikel was het allerminst de bedoeling om de term ‘MGUS’ als definitieve diagnose te gebruiken. In de inleiding (laatste alinea) wordt hier al op gewezen. Het kan echter niet genoeg benadrukt worden dat deze diagnose een voorlopige is; of zoals Holdrinet stelt: ‘ “MGUS” is echter een begrip waarin de klinische onzekerheid en tegelijk ook de betekenis van verdere “follow-up” goed tot hun recht komen.’ Bij follow-up van de paraproteïnemie kan de myeloomrisicoscore dan ook (aanvullend) gebruikt worden om te beslissen of er op een bepaald moment verder onderzoek plaats moet vinden.

Utrecht, juli 1998,

In tabel 1 van het artikel van Schaar et al. wordt, naast andere interngeneeskundige en neurologische aandoeningen die samengaan met paraproteïnemie, ook polyneuropathie genoemd. De auteurs vermelden dat er geen causaal of pathogenetisch verband bekend is tussen de ziekten genoemd in de tabel en paraproteïnemie. Bij patiënten met een polyneuropathie en een paraproteïne in de IgM-klasse is echter wel een causaal verband aangetoond. Op myelinescheden van perifere zenuwen van patiënten met een IgM-paraproteïnemie zijn immuundeposities gezien en bij de helft van deze patiënten zijn antilichamen tegen het ‘myelin-associated glycoprotein’ (MAG) gevonden.1 Uit proefdieronderzoek bleek dat bij intraneurale injectie van IgM met anti-MAG-activiteit bij gezonde katten er selectieve demyelinisatie van de N. ischiadicus optrad.2 Indien het een paraproteïne van de IgG-klasse betreft en de polyneuropathie op oudere leeftijd begonnen is, is de relatie tussen polyneuropathie en paraproteïnemie veel onduidelijker.3

Het vinden van een paraproteïne van de IgM-klasse bij een patiënt met een paraproteïnemie is onzes inziens altijd een reden om het aanvullend onderzoek uit te breiden met een beenmergonderzoek. Dit is niet alleen van belang omdat een maligniteit kan worden uitgesloten, maar ook omdat bij een MGUS-paraproteïnemie immunosuppressieve behandelingen voorhanden zijn gericht op een vermindering van de symptomen van de polyneuropathie.

Leiden, augustus 1998,

Wij danken collegae Teunissen en Notermans voor hun waardevolle aanvulling op ons artikel. Bij circa 10% van de patiënten met een polyneuropathie wordt een paraproteïne aangetroffen.1 Alleen voor het IgM-paraproteïne lijkt de pathogenetische rol in de vorm van een ‘anti-MAG’ het duidelijkst aangetoond.1 Het door de auteurs aangehaalde proefdieronderzoek betreft overigens geen katten maar kuikens en het anti-MAG-IgM werd niet intraneuraal maar intraperitoneaal gespoten.2

In de database van het Integraal Kankercentrum West werd de aanwezigheid van een polyneuropathie bij aanmelding geregistreerd en de aandoening bleek slechts bij 7 van de 1464 patiënten (0,5&percnt;) met een nieuwe paraproteïne aanwezig te zijn. Het betrof hier 5 patiënten met een IgG- (uitersten: 8-14,3 g/l), 1 patiënt met een IgA- (3,0 g/l) en 1 patiënt met een IgM-paraproteïne (11,6 g/l). De incidentie van polyneuropathie bij de primaire diagnose ‘IgM-paraproteïnemie’ is dus zeer laag. Wij kunnen ons geheel vinden in de suggestie van de auteurs om in het geval van een patiënt met een (ernstige) polyneuropathie en een IgM-paraproteïnemie aanvullend onderzoek te laten verrichten. Bij het ontbreken van een polyneuropathie lijkt echter bij een lage concentratie IgM (< 5 g/l) controle (halfjaarlijks of jaarlijks) eerder aangewezen dan het verrichten van beenmergonderzoek en (of) radiodiagnostiek. Patiënten met een MGUS zonder symptomen komen onzes inziens niet in aanmerking voor therapie. Wanneer er sprake is van een polyneuropathie, zal behandeling binnen trialverband de voorkeur verdienen gezien de zeer teleurstellende resultaten van therapieën tot nu toe.1

(Iets anders: er was een fout geslopen in het onderschrift bij figuur 2 op bl. 1594; die is hersteld met een verbetering op bl. 1936.)