artikel
Dames en Heren,
De patiënt met diabetes mellitus wordt bij onvoldoende regulering van het koolhydraatmetabolisme niet alleen bedreigd door de langetermijncomplicaties van de ziekte. Op korte termijn bestaat het gevaar van acute ontregelingen. De hypoglykemie en de diabetische ketoacidose zijn voldoende bekend en worden doorgaans snel herkend. Veel minder bekend is een andere vorm van ontregeling: het hyperglykemisch dehydratiesyndroom ofwel de hyperglykemische hyperosmolaire niet-ketoacidotische ontregeling (HHNKO). Het kan de eerste presentatie zijn van een nog niet bekende diabetes mellitus. Herkenning is daardoor moeilijk. HHNKO treedt op bij type-2-diabetes (niet van insuline afhankelijke vorm). De jaarlijkse incidentie is 2 à 3 per 100.000 in de algemene populatie.1 Bekendheid met dit syndroom is van belang vanwege de hoge morbiditeit en sterfte. Deze klinische les gaat dieper in op dit ziektebeeld aan de hand van 2 ziektegeschiedenissen.
Patiënt A, een 47-jarige onderwijzer, had sedert een jaar last van vermoeidheid, geduid als een ‘griepje’. Twee maanden vóór opname kreeg hij dorst, ging hij meer drinken en plassen en viel hij enkele kilo's af. Hij dronk vooral frisdranken en ‘energiedrankjes’, tot meer dan 10 l per dag. Hij was niet bekend wegens diabetes mellitus; een oom en een nichtje wel. Kort vóór opname ontstonden sufheid, algemene malaise, visusklachten en duizeligheid. Hij werd onrustig, had spierzwakte, hoofdpijn en een verlaagd bewustzijn en dronk daardoor minder. Uiteindelijk werd hij comateus aangetroffen.
Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een comateuze man (Glasgow-comaschaal: E2-M4-V2). De bloeddruk was 130/80 mmHg, de polsfrequentie 100 per min. De centraal-veneuze druk was verlaagd en de temperatuur was 38,9°C. De slijmvliezen waren droog en de huidturgor was verlaagd. Er was geen Kussmaul-ademhaling en er werd geen acetongeur waargenomen.
Uitslagen van het laboratoriumonderzoek: glucose: 91,2 mmol/l (referentiewaarden: 3,3-6,1); natrium: 156 mmol/l (136-144); kalium: 3,8 mmol/l (3,6-4,8); chloor: 108 mmol/l (96-107); ureum: 19,4 mmol/l (2,5-7,5). Creatinine: 186 ?mol/l (70-133); pH: 7,28 (7,35-7,45); bicarbonaat: 19 mmol/l (22-29); lactaat: 4,9 mmol/l (0,5-2,2); en creatinekinase (CK): 879 U/l (25-200). De berekende plasma-osmolaliteit (2 × natrium + glucose + ureum) was 422 mosmol/kg (referentiewaarden: 275-295). De urinedipstick was 4+ voor glucose en 1+ voor ketonen. Het ECG toonde diffuse ST-depressies, de thoraxfoto liet geen afwijkingen zien.
De diagnose luidde ‘hyperglykemische hyperosmolaire niet-ketoacidotische ontregeling bij niet bekende diabetes mellitus type 2, met acute neurologische afwijkingen en rabdomyolyse’. Een oorzaak voor de temperatuurverhoging werd niet gevonden. De glucose- en ureumconcentraties daalden na rehydratie door infusie van NaCl 0,65. De cumulatieve vochtbalans was na 3 dagen ruim 6 l positief. Aanvankelijk steeg de serumnatriumconcentratie tijdens de behandeling tot 179 mmol/l, de serumchloorconcentratie tot 140 mmol/l; na verdere dehydratie werden normale waarden verkregen (figuur 1). De uiteindelijke kaliumsuppletie bedroeg meer dan 400 mmol. Het CK steeg tot 12.730 U/l. Door infusie van glucose 2,5 werd verder stijgen van Na+ en Cl voorkomen; door toediening van insuline werd verdere osmotische diurese tegengegaan. Na 9 dagen werd de insuline vervangen door tolbutamide 500 mg 2 dd. Binnen 48 h was het coma verdwenen en na 11 dagen kon patiënt het ziekenhuis in goede conditie verlaten.
Patiënt B, een 64-jarige man, was in dagbehandeling vanwege depressie. Hij was niet bekend wegens diabetes mellitus. Hij voelde zich al langere tijd moe. In de dagen vóór opname had hij veel geplast en geklaagd over dorst, waarbij hij grote hoeveelheden frisdrank innam. Een psychiatrisch verpleegkundige trof hem thuis comateus aan. Hij kreeg een gegeneraliseerd tonisch-clonisch insult, gevolgd door een ademhalings- en circulatiestilstand. Na succesvolle reanimatie werd hij op de intensive care opgenomen.
Bij lichamelijk onderzoek werd een beademde, gedehydreerde en comateuze patiënt gezien (E1-M5-V-tube). De bloeddruk was 35/20 mmHg, de pols 76 per min. De temperatuur bedroeg 34°C.
Laboratoriumuitslagen: glucose: 74,4 mmol/l; natrium: 158 mmol/l; kalium: 4,4 mmol/l; chloor: 99 mmol/l; ureum: 34,6 mmol/l; lactaat: 13,2 mmol/l; creatinine: 467 ?mol/l; CK: 1323 U/l. De urinedipstick toonde glucose 3+ en een spoor ketonen aan. Bloedgasanalyse bij volledige beademing: pH: 6,92; PCO2: 2,3 kPa; PO2: 49,6 kPa; en bicarbonaat: 4 mmol/l. Het berekende watertekort bij opname (0,5 × vetvrij lichaamsgewicht in kg × Na+/140-1) was groter dan 15 l. Het ECG toonde intraventriculaire geleidingsstoornissen; de thoraxfoto en CT van de schedel lieten geen relevante afwijkingen zien. Er was sprake van type-2-diabetes met hyperosmolaire ontregeling, die gecompliceerd werd door circulatoire insufficiëntie met ernstige lactaatacidose, alsmede acute nierinsufficiëntie, neurologische stoornissen en rabdomyolyse. De ernstige ondervulling werd gecorrigeerd met plasmavervangingsmiddelen, NaCl 0,65 en glucose 2,5 (figuur 2), de bloeddruk door antihypotensiva (dopaminergica en sympathicomimetica). De hyperglykemie werd behandeld met insuline. Kalium werd gesuppleerd. De serumconcentraties van elektrolyten en glucose werden weer normaal. De metabole acidose die niet bij de HHNKO op zich hoort, werd verklaard door de hoge concentratie serumlactaat (ten gevolge van shock). De door hypovolemie en rabdomyolyse (maximaal CK: 5399 U/l) gestoorde nierfunctie herstelde zich volledig.
Een intercurrente pneumonie werd met antibiotica behandeld. Patiënt werd 12 dagen na opname geëxtubeerd, waarna hij een tetraplegie bleek te hebben (op basis van ‘critical illness neuropathy’), die spontaan verdween. De diabetes werd ingesteld met metformine (500 mg 3 dd). Na 28 dagen werd hij in goede lichamelijke conditie overgeplaatst naar de afdeling Psychiatrie.
Zoals uit beide ziektegeschiedenissen blijkt, neemt bij HHNKO dehydratie een centrale plaats in. De prodromen zijn vermoeidheid, algemene malaise, misselijk heid, braken, polyurie en polydipsie. De patiënten zijn vaak niet bekend met diabetes mellitus. Door koolhydraatbevattende dranken nemen ontregeling en dehydratie toe. Dat blijkt uit gewichtsverlies en orthostatische hypotensie. Later ontstaan spierzwakte en visusklachten. Men vindt droge slijmvliezen, verminderde huidturgor, hypotensie, zwakke en snelle pols, verlaagde oogboldruk en verwardheid (mogelijk coma). Soms worden pleura- en pericardwrijven gehoord. Over het algemeen is er een hypothermie. Vanwege het ontbreken van ernstige acidose is er geen Kussmaul-ademhaling.
De HHNKO onderscheidt zich van diabetische ketoacidose door uitgesproken hyperglykemie (> 30 mmol/l), hoge osmolaliteit (> 350 mosmol/kg), nagenoeg ontbreken van ketonen in de urine (urinedipstick maximaal 1+) en geringe acidose (pH > 7,25) (patiënt A). Vaak zijn er elektrolytstoornissen, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie en in geval van rabdomyolyse een CK-stijging. Op het ECG kunnen (reversibele) ST-depressies gezien worden, die mogelijk berusten op intracellulair kaliumgebrek.
Pathofysiologie (figuur 3).
Door de relatieve insulinedeficiëntie stijgt de serumglucoseconcentratie. Zodra de nierdrempel voor glucose overschreden wordt, komt de osmotische diurese op gang. Door verminderd effectief circulerend volume ontstaat nu vermindering van de nierfunctie met als gevolg een verdere stijging van de serumglucoseconcentratie.2 De serumosmolaliteit neemt toe door de hoge concentraties van glucose en natrium. In tegenstelling tot bij diabetische ketoacidose vindt geen ketonvorming plaats. Waar de ketoacidotische patiënt al eerder in de problemen komt door de acidose, kan hier de dehydratie doorgaan. De patiënt komt in een vicieuze cirkel terecht: door de dehydratie neemt de hyperglykemie (en de hyperosmolaliteit) toe met als resultaat een verdere osmotische diurese en dehydratie.
Een aantal factoren lijkt een rol te spelen bij het ontbreken van ketonvorming bij HHNKO. Het blijkt dat de insulineconcentratie in de V. portae (i.t.t. bij diabetische ketoacidose) zich nog op een redelijk niveau bevindt.3 De lever wordt dus beter van insuline voorzien dan andere weefsels.4 De hoeveelheid insuline die nodig is om ketonvorming te voorkomen is ongeveer 10 van de hoeveelheid die nodig is om het transport van glucose over het celmembraan mogelijk te maken. Vermoedelijk is er wel genoeg insuline in de lever om ketonvorming tegen te gaan, maar niet om hyperglykemie te voorkomen.
Bij patiënten met HHNKO circuleren minder vrije vetzuren dan bij patiënten met diabetische ketoacidose.5 Gesuggereerd is dat de lipolyse geremd wordt door een hoge serumosmolaliteit, tezamen met de antilipolytische werking van insuline. Anderen veronderstellen dat de vetzuren in de lever veresterd worden tot triglyceriden.6 Ook wordt een belangrijke rol toebedacht aan de stresshormonen, catecholaminen (remming insulineafgifte en glucoseopname) en glucagon (verhoging glucoseproductie). De ontregeling kan op diverse wijzen in gang worden gezet (zie figuur 3).
Complicaties
De klinische presentatie kan worden vertekend door de complicaties. Bij een patiënt met onbegrepen coma zal doorgaans diabetes mellitus worden overwogen. Bij een epileptisch insult, een hemibeeld of trombo-embolie zal echter niet dadelijk aan HHNKO worden gedacht.
Tot de belangrijkste complicaties behoren neurologische afwijkingen, zoals bewustzijnsstoornissen, epileptische insulten en uitvalsverschijnselen (patiënt B). Het cerebrum is zeer gevoelig voor dehydratie. Een geringe stijging van de extracellulaire osmolaliteit leidt tot intracellulair vochtverlies. Na enige uren gaan de hersenen ideogene osmolen (osmotisch actieve deeltjes) produceren om het verloren volume terug te resorberen.7 Toch doen zich neurologische complicaties voor. Die worden vaak ten onrechte aangezien voor een cerebrovasculair accident.
Ten gevolge van de hyperviscositeit kunnen trombo-embolische complicaties optreden. Door verminderde perifere circulatie kan een lactaatacidose ontstaan (patiënt B). Rabdomyolyse door hyperosmolaliteit en elektrolytstoornissen komt voor bij > 25 van alle gevallen.89 Dit is prognostisch ongunstig vanwege nierfalen door myoglobinurie.10 Genoemde complicaties leiden tot een hoge sterfte: oudere onderzoeken spreken van meer dan 40, recente publicaties van 10-20.1 11
Therapie
Het gemiddelde vochttekort bedraagt ruim 10 l. Rehydratie moet zo spoedig mogelijk begonnen worden en voldoende lang worden volgehouden.12 Beide beschikbare infuusvloeistoffen, NaCl- en glucoseoplossingen, hebben nadelen.
Zou men rehydreren met een glucoseoplossing, dan moet natuurlijk insuline worden toegevoegd. Daling van de serumglucoseconcentratie vermindert dan de osmotische diurese en maakt rehydratie mogelijk. Geleidelijke daling geniet de voorkeur; een te snelle daling van hyperglykemie en osmolaliteit levert het gevaar van hersenoedeem op. Logischer is uiteraard infusie van NaCl 0,65 of eventueel 0,9. Meestal wordt dan eveneens insuline gegeven, hoewel dit niet strikt noodzakelijk is.2 13 Door de osmotische diurese en de verplaatsing van water naar intracellulair is een stijging van de Na+- en Cl-concentraties onvermijdelijk. De eerste casus illustreert dit. De belangrijkste graadmeter voor de toestand van de patiënt is echter de totale serumosmolaliteit.14 Indien deze blijft dalen, is enigszins oplopen van Na+ en Cl acceptabel. Bij patiënt A had eerder overgegaan kunnen worden op infusie van glucose met insuline.
Het is van belang het laboratoriumonderzoek frequent (eenmaal per 1 à 2 uur) te herhalen en een vochtbalans bij te houden. Wanneer de osmotische diurese aanhoudt, verloopt de rehydratie niet zo snel als verwacht: ondanks infusie van ruim 6 l was de vochtbalans bij patiënt A na 24 h maar 1 l positief. Speciale aandacht verdient de serumkaliumconcentratie.15 Meestal bestaat een groot absoluut (intracellulair) kaliumtekort, wat niet tot uiting hoeft te komen in de serumconcentratie. Hoewel bij patiënt A de serumkaliumconcentratie bij opname normaal was, bleek er uiteindelijk een aanzienlijk tekort te zijn. Frequente controle is belangrijk en suppletie dient tijdig (bij waarden
Dames en Heren, aan de hand van 2 ernstig verlopen ziektegeschiedenissen hebben wij u nader kennis willen laten maken met hyperglykemische hyperosmolaire niet-ketoacidotische ontregeling van diabetes mellitus. Hoewel alle patiënten gemeen hebben dat zij ernstig gedehydreerd zijn, kan het symptomenbeeld bij dit hyperglykemisch dehydratiesyndroom zeer verschillen. Vroegtijdige herkenning en prompt begonnen, adequate therapie kunnen morbiditeit en sterfte gunstig beïnvloeden.
Literatuur
Wachtel TJ, Tetu-Mouradjian LM, Goldman DL, Ellis SE,O'Sullivan PS. Hyperosmolarity and acidosis in diabetes mellitus: athree-year experience in Rhode Island. J Gen Intern Med1991;6:495-502.
Cahill jr GF. Hyperglycemic hyperosmolar coma: a syndromealmost unique to the elderly. J Am Geriatr Soc 1983;31:103-5.
Joffe BI, Seftel HC, Goldberg R, As M van, Krut LH,Bersohn I. Factors in the pathogenesis of experimental nonketotic andketoacidotic diabetic stupor. Diabetes 1973;22:653-7.
Malchoff CD, Pohl SL, Kaiser DL, Carey RM. Determinants ofglucose and ketoacid concentrations in acutely hyperglycemic diabeticpatients. Am J Med 1984;77:275-85.
Gerich J, Penhos JC, Gutman RA, Recant L. Effect ofdehydration and hyperosmolarity on glucose, free fatty acid and ketone bodymetabolism in the rat. Diabetes 1973;22:264-71.
Joffe BI, Goldberg RB, Krut LH, Seftel HC. Pathogenesis ofnonketotic hyperosmolar diabetic coma. Lancet 1975;i:1069-71.
Wang LM, Tsai ST, Ho LT, Hu SC, Lee CH. Rhabdomyolysis indiabetic emergencies. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:209-14.
Singhal PC, Abramovici M, Venkatesan J. Rhabdomyolysis inthe hyperosmolal state. Am J Med 1990;88:9-12.
Lustman CC, Guérin JM, Barbotin-Larrieu FE.Hyperosmolar nonketotic syndrome associated with rhabdomyolysis and acutekidney failure letter. Diabetes Care 1991;14:146-7.
Piniés JA, Cairo G, Gaztambide S, Vazquez JA.Course and prognosis of 132 patients with diabetic non ketotic hyperosmolarstate. Diabete Metab 1994;20:43-8.
Carroll P, Matz R. Uncontrolled diabetes mellitus inadults: experience in treating diabetic ketoacidosis and hyperosmolarnonketotic coma with low-dose insulin and a uniform treatment regimen.Diabetes Care 1983;6:579-85.
Levine SN, Sanson TH. Treatment of hyperglycaemichyperosmolar non-ketotic syndrome. Drugs 1989;38:462-72.
Wachtel TJ, Silliman RA, Lamberton P. Prognostic factorsin the diabetic hyperosmolar state. J Am Geriatr Soc1987;35:737-41.
West ML, Marsden PA, Singer GG, Halperin ML. Quantitativeanalysis of glucose loss during acute therapy for hyperglycemic hyperosmolarsyndrome. Diabetes Care 1986;9:465-71.
Artikelinformatie
(Geen onderwerp)
Ammerzoden, juli 1998,
Met belangstelling las ik de klinische les van Melief et al. (1998:1585-8). Enige tijd geleden zagen wij, bij een op een psychiatrische afdeling opgenomen 42-jarige vrouw, een soortgelijk beeld. Bij opname, vanwege een ernstige psychotische depressie bij een posttraumatische-stressstoornis, had patiënte een normale glucosewaarde. Zij werd o.a. behandeld met clomipramine (150 mg/dag) en olanzapine (10 mg/dag). Na enkele weken begon patiënte te klagen over veel transpireren, verhoogde eetlust enveel dorst. In eerste instantie weten wij dit aan bijwerkingen van de psychofarmaca. Toen na enkele weken alsnog de glucosewaarde gecontroleerd werd, bleek deze tot onze schrik 33,4 mmol/l te zijn. Tevens was er sprake van elektrolytstoornissen, hypertriglyceridemie en hypercholesterolemie. Patiënte werd opgenomen bij de internist, waar haar diabetes mellitus met orale antidiabetica redelijk onder controle gekregen werd.
Patiënt B uit de klinische les was in dagbehandeling vanwege een depressie. Gebruikte deze patiënt wellicht ook psychofarmaca, die mogelijk de behandelaar op een dwaalspoor hebben gebracht?
(Geen onderwerp)
Leiden, september 1998,
De door collega Ter Braak beschreven patiënt illustreert een valkuil bij het herkennen van het hyperglykemisch dehydratiesyndroom. Een droge mond is een bekende bijwerking van het gebruik van bepaalde geneesmiddelen. Zoals Ter Braak al suggereert, werd patiënt B inderdaad behandeld met amitriptyline en werd in het plasma een benzodiazepine aangetoond. Het is niet bekend of de patiënt zijn klachten aan de behandelend artsen heeft gemeld.
(Geen onderwerp)
Haarlem, juli 1998,
Melief et al. beschreven het hyperglykemisch dehydratiesyndroom (1998:1585-8). Door het sluipend begin van de klachten hierbij worden die laat opgemerkt en niet altijd op de juiste wijze geduid. Toch viel mij in de beide ziektebeschrijvingen op dat er in de anamnese duidelijke aanwijzingen waren voor pathologische afwijkingen en dat zelfs diabetes mellitus vermoed kon worden. Beide patiënten waren al langere tijd moe, plasten veel en dronken veel, terwijl één enkele kilo's wasafvallen. Is de uiteindelijke dramatische ontsporing nu veroorzaakt door onachtzaamheid van de patiënt of door een verkeerde inschatting door de huisarts?
(Geen onderwerp)
Leiden, september 1998,
Collega Hafkamp heeft gelijk wanneer hij opmerkt dat de prodromen van een hyperglykemische ontregeling bij beide patiënten al geruime tijd aanwezig waren. Hoewel bij patiënt A de klachten al circa 1 jaar tevoren waren begonnen, heeft hij hiervoor nooit de hulp van een arts gezocht. In het geval van patiënt B is ons niet bekend of hij zijn overigens korter bestaande klachten aan huisarts of psychiater heeft gemeld.
(Geen onderwerp)
Vught, juli 1998,
In de interessante klinische les van de collegae Melief et al. wordt nog eens de aandacht gevestigd op het hyperglykemisch hyperosmolair coma bij diabetes (1998:1585-8). De literatuurlijst gaat terug tot 1973. Toch is het jammer dat er niet vermeld is dat vanuit dezelfde Leidse kliniek dit syndroom voor het eerst in de Nederlandse literatuur beschreven is door de latere hoogleraar J.de Graeff en ondergetekende.1 De eerste patiënt zagen wij in 1954. In die tijd kwamen uitslagen van natriumbepalingen pas na een etmaal als mosterd na de maaltijd binnen en deze werden daarom niet vaak aangevraagd. De toen sinds kort beschikbare vlamfotometer maakte het wél mogelijk de diagnose binnen enkele uren te stellen. De Graeff en ik zijn de hele nacht bezig geweest de patiënt water te laten drinken (totaal 5 l), intussen intensief filosoferend over de etiologie van dit voor ons nieuwe ziektebeeld.
Lips JB, Graeff J de. Hypernatriëmie als complicatie van diabetes mellitus. [LITREF JAARGANG="1956" PAGINA="3623-32"]Ned Tijdschr Geneeskd 1956;100:3623-33.[/LITREF]