Inhalatietherapie bij kinderen jonger dan 2 jaar. I. Van theorie naar praktijk

Zie ook de artikelen op bl. 1488 en 1501.

Inhalatietherapie wordt veel toegepast bij patiënten met bronchusklachten. Men beoogt hiermee medicamenten in hoge concentratie in de bronchi te krijgen, terwijl de totale dosis voor het lichaam klein blijft. Inhaleren krijgt ook in dit tijdschrift veel aandacht als therapie voor volwassenen,1-3 of voor kinderen.4-9 De Haan en De Vries behandelden het onderwerp recentelijk in het Geneesmiddelenbulletin.10

Bij de inhalatie van medicijnen door kleine kinderen met bronchusklachten ontmoet of veronderstelt men problemen. Deze berusten vooral op het feit dat het kleine kind niet op commando diep door de mond zal inademen en daarna ook niet 10 seconden de adem zal inhouden, wat gebruikelijke voorwaarden zijn voor het verkrijgen van een goede bronchiale depositie.11 Ook wordt vaak gesteld dat de depositie in de longen van kleine kinderen te gering is voor klinische effectiviteit.

Door na te gaan wat thans bekend is over respiratoire eigenschappen bij kleine kinderen in dit artikel richten wij ons op pasgeborenen tot kinderen van 2 jaar oud beredeneren wij welke mogelijkheden en beperkingen er zijn wat betreft het toepassen van inhalatietherapie. Beoogd wordt aan te geven hoe men voor de individuele patiënt tot een optimale keuze kan komen.

technische en fysische aspecten van aërosolen

Aërosolen zijn wolken van deeltjes waarvan de grootte in het algemeen varieert van 0,1 ?m tot 10-20 ?m (1 ?m = 0,001 mm). De aërosol wordt gekarakteriseerd door zijn ‘mass median aerodynamic diameter’ (MMAD) en door de spreiding van de deeltjes naar gewicht (figuur 1). Per definitie is de MMAD die diameter waarbij de helft van de gewichtsmassa van het medicament uit deeltjes bestaat die kleiner zijn dan die diameter.

De afmeting van een deeltje bepaalt met zijn soortelijk gewicht de massa van het deeltje. De plaats waar aërosoldeeltjes neerslaan in de longen wordt bepaald door de krachten die op de deeltjes werken en de (patho)fysiologische ademmechanische eigenschappen van de luchtwegen van de persoon (daarbij speelt een rol of deze gezond is of lijdt aan bronchitis, emfyseem, ernstige kyfoscoliose et cetera). De krachten hangen voornamelijk af van de grootte en de lading van de deeltjes en de luchtstroomsnelheid.

Een zwaar deeltje (8 ?m of groter) zal door zijn gewicht bij een kromming van de luchtwegen (meestal al in de neus of de keel) ‘uit de bocht vliegen’ en neerslaan. Lichtere deeltjes (1-5 ?m) volgen de luchtstroom wél door de neus en keel heen en komen dieper in de kleine luchtwegen, waar ze voornamelijk door de zwaartekracht neerslaan. Diffusie door de Brown-bewegingen van deeltjes zorgt ervoor dat ook in de kleinste luchtwegen en alveoli de allerkleinste deeltjes kunnen neerslaan. De allerkleinste deeltjes (

Deeltjes hebben meestal een elektrische lading en ondergaan daardoor krachten van statische elektriciteit. De invloed van elektrostatische krachten op een bepaald deeltje hangt sterk af van het gewicht van dat deeltje. Een deeltje van 10 ?m is 1000 maal zo zwaar als een deeltje van 1 ?m. De kans op neerslaan van een deeltje van 10 ?m wordt nauwelijks beïnvloed door zijn elektrische lading, maar wordt voornamelijk bepaald door zijn massa. Het gedrag van een deeltje van 1 ?m daarentegen zal meer worden bepaald door zijn elektrische lading dan door zijn massa. In de luchtwegen wordt de elektrische lading geneutraliseerd door de aanwezige waterdamp. Hygroscopie waarbij water uit de lucht wordt opgenomen of door verdamping eraan wordt afgestaan kan ervoor zorgen dat een ‘te klein’ deeltje toeneemt in grootte of dat een ‘te groot’ deeltje kleiner wordt en alsnog goed terechtkomt. Deze effecten zijn echter veelal te verwaarlozen.

De fijne deeltjes vormen de respirabele fractie. Deze is meestal gedefinieerd als de fractie met die deeltjes die in het beoogde doelgebied terechtkomen. Voor volwassenen zijn dit deeltjes met een grootte tussen 1 en 5 ?m. Bij kleine kinderen worden voor de respirabele fractie deeltjes tussen 1 en 3 ?m aangegeven. Conventionele dosisaërosolen met drijfgassen die chloorfluorkoolwaterstoffen (CFK's) bevatten, hebben veelal een deeltjesgrootteverdeling waarbij 10-20 van de dosis van het medicament in de respirabele fractie van 1-5 ?m zit. Een betere deeltjesgrootteverdeling, dat wil zeggen met relatief meer deeltjes van 1-5 ?m, wordt geleverd door de recentelijk geïntroduceerde milieuvriendelijkere hydrofluoroalkanen(HFA)-aërosolen, die geen CFK's bevatten. In vergelijkende onderzoeken bij volwassenen werd vastgesteld dat wanneer de dosering van HFA-aërosolen de helft bedroeg van die van CFK-aërosolen, dezelfde klinische effectiviteit werd verkregen.1213

dosisaërosolen en inhalatiekamers

Aërosolen kunnen worden gegenereerd door vernevelaars, drogepoederinhalatoren of dosisaërosolen (ook wel ‘spuitbusjes’ of ‘doseerverstuivers’ genoemd). De laatste bevatten veelal nog CFK's, maar deze worden in de komende jaren wegens milieuaspecten vervangen door HFA-aërosolen.

Wanneer men op een CFK-dosisaërosol drukt, komt via het doseerventiel meestal 50 ?l vloeibaar drijfgasmengsel vrij met een snelheid van 30 m/s. Binnen 0,1 s na dit ‘afvuren’ verdampt de aërosol tot 1000 keer zijn oorspronkelijke volume: als de geest uit de fles. Omdat niemand zo snel een aërosol kan inademen, komt een deel in de buitenlucht terecht en is er een grote orofaryngeale depositie die bijdraagt tot de systemische (bij)werkingen. Bij kleine kinderen is de afstand tussen de spray en de keel korter dan bij volwassenen, wat bij hen fractioneel de orofaryngeale depositie vergroot. Wanneer er een slechte coördinatie is tussen afvuren en inhaleren komt niets in de longen terecht. Bij optimale coördinatie komt hoogstens 20 van de dosis van het medicament in het doelgebied. Het is daarom noodzakelijk de aërosol in een kamer met kleppen (de zogenaamde inhalatiekamer) op te vangen, waaruit hij daarna rustig kan worden geïnhaleerd. De grote deeltjes schieten in die kamer tegen de wand of komen door een klep naar buiten, tenzij men die dichthoudt. Aangenomen mag worden dat naarmate de inhalatiekamer kleiner is, een groter deel van de spray tussen de houder en het busje achterwaarts verloren kan raken na het afvuren. De kleine nuttige deeltjes blijven in de inhalatiekamer zweven, alhoewel ze snel afnemen in aantal binnen 20 s na het afvuren.

De deeltjes hebben meestal een elektrische lading (figuur 2) en zullen in het veld van bijvoorbeeld de elektrostatisch geladen binnenwand van een inhalatiekamer van plastic of polycarbonaat, afhankelijk van hun lading, worden aangetrokken of afgestoten. De neerslag op de wand neemt toe met de tijd en bij bewegen van de inhalatiekamer. Na 30 s zit alles op de wand vast en is inhaleren feitelijk zinloos.14 Eerst moet een nieuwe dosis worden afgevuurd, die men zonder dralen rustig dient te inhaleren. Een effectieve dure maatregel tegen statische elektriciteit is het neutraliseren van de binnenwand van de plastic inhalatiekamer door afhankelijk van de grootte van de inhalatiekamer van tevoren 10-20 keer te sprayen (‘primen’). Wat niet helpt, is een inhalatiekamer van plastic of polycarbonaat met natte handen vasthouden tijdens gebruik, want zo'n kamer geleidt niet. Wel is het aan te raden om na het wassen van de inhalatiekamer de binnenwand aan de lucht te laten drogen, omdat droogwrijven statische elektriciteit opwekt. De beste oplossing biedt een inhalatiekamer van een geleidend materiaal, zoals metaal. Bij de metalen Nebuhaler bleek door uitschakeling van de statische elektriciteit 20 s wachten weinig invloed te hebben op de effectiviteit, die ruim 2 keer zo groot was als bij andere inhalatiekamers.1516

Inhalatiekamers hebben kleppen die met geringe weerstand dienen open te gaan, waar men bij gebruik en reiniging aandacht aan dient te schenken. Naarmate de luchtstroomsnelheid lager is, gaan de kleppen moeilijker open. Inhalatiekamers zonder kleppen worden niet meer toegepast. Het is klinisch belangrijk dat een inhalatiekamer ook onder ongunstige omstandigheden goed blijft werken. Uiteraard is er een ondergrens waarbeneden ook de beste inhalatiekamer niet meer werkt. Bij ernstige dyspnoe dient men over te gaan op beademing, omdat men er niet op mag rekenen dat optimaal vernevelen alsnog zou baten. Indien men op een eerder moment dit gevaar klinisch onderkent, dient men met systemische medicatie (vaak een corticosteroïd) te beginnen.

Tenslotte onttrekt de snel verdampende aërosol veel warmte aan de omgeving en koelt de keel snel af. Dit leidt reflexmatig tot stoppen met ademen, terwijl bij pasgeborenen en premature baby's zelfs apnoes mogelijk zijn. Dit ‘cold freon’-effect wordt vermeden door het gebruik van een inhalatiekamer.

inhaleren en het kleine kind

Kleine kinderen ademen ook tijdens benauwdheid met hardnekkige voorkeur door de neus. De natuurlijke functie van de neus is grote partikels uit de inademingslucht te filteren. Bij volwassenen wordt het merendeel van de deeltjes groter dan 10 ?m in de neus onderschept en komt het merendeel van de deeltjes kleiner dan 2 ?m door de neus heen diep in de longen. Of de filterfunctie van de neus bij kleine kinderen anders is dan bij volwassenen is niet bekend. Men mag aannemen dat bij neusverstopping door onder andere verkoudheid haast niets door de neus gaat. Volwassenen gaan dan door de mond ademen en een licht geopende mond kan in zekere mate de filterfunctie van de neus vervangen.17 Bij kleine kinderen is hiernaar onvoldoende onderzoek gedaan, maar bij longfunctieonderzoek naar effecten van medicamenten bij kleine kinderen wordt het transnasaal mediceren van de kleine luchtwegen als een gegeven beschouwd.1819

Bij transnasale inhalatiebehandeling van jonge kinderen kan men onmiskenbaar bronchiale effecten meten. Onderzoeken bij kleine kinderen ook bij patiëntjes met acuut astma tonen de effectiviteit van inhalatiekamers met een masker over de mond en de neus aan, waarbij het ademen door de neus niet als een bezwaar wordt beschouwd.20 Indien de neus verstopt is, kan het zinvoller zijn deze door schoonmaken en (of) door druppelen van een decongestivum doorgankelijk te maken dan intensief oraal inhaleren na te streven.

Modelonderzoeken geven aan dat de orale depositie van deeltjes onafhankelijk van de leeftijd is, terwijl de nasale depositie bij ademen door de neus toeneemt met de leeftijd (J.N.Pritchard, schriftelijke mededeling, 1990). Hierdoor is aannemelijk dat de longdepositie relatief hoog is bij baby's bij het ademen door de neus en bij kinderen ouder dan 5 jaar bij het ademen door de mond. Bij het beoordelen van gunstige werkingen en ongunstige bijwerkingen dient men bij patiënten die transnasaal hun longtherapie krijgen, ook met de mogelijke nasale depositie van medicamenten rekening te houden; deze wordt beperkt door het gebruik van een inhalatiekamer.

Zoals reeds is vermeld is bij het gebruik van een dosisaërosol een inhalatiekamer essentieel. Een inhalatiekamer met een masker of een mondstuk verlengt de ademweg. Een deel van het te inhaleren volume bevat geen aërosol en wordt ‘de dode ruimte’ van het apparaat genoemd. Bij de inademing zal dit volume zonder aërosol (figuur 3) een deel van het teugvolume innemen. De eerste inhalatiekamers met kleppen waren bestemd voor volwassenen. De vorm en grootte werden zo gekozen dat ze de spraywolk zouden omvatten, die vervolgens met één diepe inademing geheel geïnhaleerd zou kunnen worden. Indien een inhalatiekamer van 750 ml een dode ruimte heeft van bijvoorbeeld 25 ml, zal een volwassene met een teugvolume van 500 ml bij inademen van de eerste 25 ml (5 van zijn ademteug) geen aërosoldeeltjes binnenkrijgen. Bij een baby van 3 kg met een teugvolume van 30 ml bevat de eerste 80 van een inademing geen aërosol. Bovendien zal het te lang duren voordat die baby deze inhalatiekamer ‘leeg’ heeft geademd. Bij een zeer diepe ademteug van een volwassene ongeveer 2500 ml is de eerste 25 ml zonder aërosol, daarna volgt 725 ml met aërosol en de overige 1700 ml zal geen aërosol bevatten, maar wel veel bijdragen aan een goede, diepe depositie. Het is deze diepe inademing die men bij kleine kinderen moet missen.

Inmiddels zijn kleine inhalatiekamers beschikbaar gekomen: de Aerochamber (140 ml; Boehringer Ingelheim, Alkmaar), de Babyhaler (330 ml; Glaxo Wellcome, Zeist) en de metalen Nebuhaler (245 ml; Astra, Zoetermeer) (zie figuur 3). De dode ruimte van de Aerochamber ligt buiten de feitelijke inhalatiekamer en is klein, maar ze is tevens afhankelijk van de manier waarop het gezichtje van het kind in het maskertje past. De dode ruimte van de Aerochamber varieert van 20 tot 40 ml. Bij de metalen Nebuhaler hoort een speciaal masker met een extra kleine dode ruimte; die varieert van 5 tot 25 ml. De dode ruimte bij de Babyhaler is groter; het inwendige deel omvat 30 ml, het uitwendige deel van mondstuk en Laerdal-masker (Dräger, Zoetermeer) kan een dode ruimte tot 70 ml extra bieden. De Babyhaler begint effectief te worden bij een teugvolume van 100 ml en meer, hetgeen past bij een kind van 10-14 kg lichaamsgewicht. Zo beschouwd is de Babyhaler voor kleine kinderen minder geschikt dan de andere twee inhalatiekamers.

De respirabele fractie is groter naarmate het teugvolume groter is.21 Bij een klein teugvolume wordt de respirabele fractie groter bij gebruik van een kleine inhalatiekamer met een kleine dode ruimte. Idealiter zou een inhalatiekamer 1-4 maal het teugvolume moeten bedragen.

Benauwde baby's ademen snel, regelmatig en met een kleiner teugvolume om de ademarbeid te beperken; zij hebben daardoor een nog kleinere inhalatiekamer met een zo klein mogelijke dode ruimte nodig. Het teugvolume van kleine kinderen met bronchusobstructie kan men met bronchusverwijders proberen te vergroten.

De effectieve dosis vergroot men door 2 of meer doses toe te dienen, waarbij wel elke dosis apart moet worden geïnhaleerd, omdat meer dan 1 dosis tegelijk inhaleren de effectiviteit sterk doet afnemen; 3 tot 5 doses tegelijk zijn even effectief als 1 dosis per keer.1422 Kennelijk botsen de deeltjes tegen elkaar, worden ze daarbij groter en vallen ze daardoor buiten de respirabele fractie.

Men kan hoger doseren door een hogere dosis per spray te geven. Kraemer et al. toonden aan dat pas met 600 ?g salbutamol per Babyhaler de luchtwegweerstand van kleine kinderen met bronchusobstructie klinisch significant afnam.2324 Hoe kleiner het kind is en (of) hoe groter de luchtwegobstructie is, hoe hoger men de dosis per keer en de totale dosis moet kiezen.

Een grotere effectiviteit kan men verwachten bij de pas geïntroduceerde HFA-aërosolen. Deze omvatten per spray een klein volume (25 ?g in het spuitbusje zet uit tot 25 ml erbuiten) en hebben een grote respirabele fractie (zie figuur 1). Dit is bij volwassenen aangetoond,12 13 en hoewel men theoretisch geen bezwaren kan inbrengen tegen extrapolatie van dergelijke onderzoeksresultaten naar kleine kinderen, is er toch grote behoefte aan bevestiging ervan door middel van onderzoek bij deze groep jonge patiënten. Bovendien blijken aparte onderzoeken nodig te zijn voor elke combinatie van een medicament in aërosolvorm, een inhalatiekamer met masker of mondstuk en een bepaalde patiëntencategorie.25

In de praktijk dient men in ieder geval bij kleine kinderen die men optimale inhalatieomstandigheden aanbiedt (een kleine, metalen inhalatiekamer en een HFA-aërosol) rekening te houden met de dosering, omdat de effectieve depositie in de longen veel groter kan zijn dan tot nu toe is vastgesteld. Ook dienaangaande is vooral bij kleine kinderen meer onderzoek nodig, bijvoorbeeld met radioactieve labeling, die de regionale deposities het best weergeeft. Hier zijn ethische afwegingen aan de orde.25

Thans is salbutamol als HFA-aërosol verkrijgbaar; beclometason komt binnen afzienbare tijd in HFA-vorm beschikbaar. Omdat CFK-aërosolen in de komende jaren zullen verdwijnen, wordt de omschakeling naar HFA-aërosolen een feit. Dit is niet alleen gunstig voor het milieu, maar ook voor de effectiviteit bij inhalatie, omdat de respirabele fractie groter is.